肺部正常ph(肺部正常片子)
来源：国际呼吸杂志2020年第18期
作者：徐庆庆 解卫平
南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 210000
通信作者： 解卫平
Email：wpxie@njmu.edu.cn
肺动脉高压是呼吸系统疾病的一种严重并发症，会加重患者原有肺部疾病的临床表现，增加死亡率，目前仍缺乏有效治疗手段。本文就常见呼吸系统疾病相关肺动脉高压的概况、发病机制、诊断方法以及药物治疗进展作一概述。
呼吸系统疾病相关肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)属于WHO PH分类中的第三大类，血流动力学诊断标准为：海平面状态下、静息时，右心导管测量肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，同时肺血管阻力≥3 wood单位。肺部疾病合并PH会造成患者活动耐量进一步下降、低氧血症加重及生存时间缩短。这类患者相比其他类型PH患者有着更差的预后，由于肺部疾病患者常常有活动后胸闷、气喘症状，以致早期诊断PH存在困难。最常见的呼吸疾病相关PH有COPD、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、肺纤维化合并肺气肿(combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE)相关PH。本文就常见呼吸系统疾病相关PH的概况、发病机制、诊断方法、药物治疗进展作一概述。
COPD相关PH的发病率取决于肺部疾病的严重程度，90% GOLD Ⅳ期的患者mPAP>20 mmHg，有研究指出随着GOLD分级的增高，PH的发病率及严重程度有所增加[1]。大部分COPD相关PH患者mPAP为20～35 mmHg，1%～5%的患者mPAP超过35～40 mmHg。尽管COPD合并PH患者肺动脉压力增长缓慢(<1 mmHg/年)，但是肺动脉压力与生存率呈负相关，mPAP>25 mmHg的COPD患者5年生存率为36%[2]。ASPIRE研究发现[3]，肺动脉压力与COPD患者住院率、急性加重风险、死亡率呈正相关，年龄、DLCO、混合静脉血氧饱和度、WHO心功能分级是COPD相关PH患者预后的独立预测因素。COPD相关PH的发病机制不能完全由缺氧或者肺血管床破坏解释，吸烟导致慢性炎症、内皮功能障碍，肺组织中的腺苷A2B受体水平增高以及肺动脉平滑肌细胞端粒缩短与COPD患者血管重构有关；基因易感性与COPD合并严重的PH相关，例如NOS3-VNTR 4aa或4ab基因型、5羟色胺转运体基因多态性[4]。
IPF是一种原因不明的慢性致纤维化型间质性肺炎，平均生存期为3～5年。32%～85%的IPF患者合并PH，随着病程延长，PH发生率逐渐增高[5]。大部分患者肺动脉压轻度增高，约9%的患者mPAP超过40 mmHg，二维超声心动图检测每年压力增加约1.8 mmHg，IPF终末期压力上升较快[2]。合并PH的IPF患者急性加重风险更高，肺动脉压力是影响IPF患者预后及死亡率的重要因素之一。Nadrous等[6]研究表明合并PH的IPF患者中位生存时间明显缩短，根据心脏超声测得肺动脉收缩压≤35 mmHg、35～50 mmHg以及>50 mmHg的IPF患者中位生存时间分别为4.8年、4.1年及0.7年，并且mPAP>20 mmHg的IPF患者中位生存期明显缩短，右心导管测得mPAP≥25 mmHg的IPF患者1年死亡率增高[7]。Nadrous等[6]研究中同时发现6分钟步行距离(6-minute walking distance，6MWD)、DLCO、PaO2与肺动脉收缩压呈负相关。FVC、胸部高分辨率CT显示的纤维化程度与肺动脉压力无明显相关性，提示IPF相关PH有更复杂的发病机制，与肺间质及肺血管持续的纤维增殖性损伤有关，肺部纤维化区域血管减少，肺泡上皮细胞损伤，促血管生成因子与抗血管生成因子失衡，如血管内皮生长因子减少，色素上皮衍生因子增高，造成血管内皮细胞凋亡、异常增殖，内膜层损害，中膜层平滑肌增殖，损伤的内皮细胞释放的细胞因子如转化生长因子β、血管紧张素Ⅱ、内皮素1、血小板来源生长因子参与了血管中膜层肌化、外膜纤维化。氧化应激以及内皮功能异常导致的一氧化氮、前列环素产生减少也参与了平滑肌细胞增殖，血管舒张因子减少，血管收缩因子增加，促使肺血管收缩，最终导致血管重构、肺动脉压力增高[8]。此外，肺动脉内皮细胞间充质转化，导致成纤维细胞及肌成纤维细胞增多，也参与了血管及肺间质重构[9]。IPF肺组织细胞外基质中透明质酸钠增多，通过激活腺苷A2B受体可能参与PH的发生。动物实验中，IL-6信号通路参与了博来霉素诱导的肺纤维化，并且IL-6水平与肺动脉压力增高、肺血管重构呈正相关[10]。有研究指出IPF患者肺部常合并疱疹病毒感染，它与mPAP增高相关，提示疱疹病毒也参与了肺血管重构[4]。
CPFE患者中PH发病率较高，有47%～90%的患者合并有PH[11]，发病机制可能有肺纤维化和肺气肿这2种疾病的共同作用。这些患者DLCO严重下降，大部分患者为20%～45%，但是肺总量正常或轻度下降，常没有或仅有轻度气流阻塞。Usui等[12]研究显示CPFE患者平均生存期为2.1～8.5年，伴有PH的CPFE患者死亡率很高并且与肺动脉压力强相关，1年存活率仅为60%。约68%患者mPAP>35 mmHg，48%的患者mPAP>40 mmHg，且肺动脉压力增长迅速，Sugino等[13]研究显示CPFE患者依据超声心动图测的肺动脉收缩压每年增加(11.3±11.8) mmHg。
超声心动图是呼吸疾病相关PH首选的非侵入性诊断手段，通过三尖瓣反流峰速度测定肺动脉收缩压，并且可以排除左心相关疾病所致PH。超声心动图显示右心室功能障碍提示高死亡风险。如果无法获得三尖瓣反流速度，可以通过右心室流出道直径、三尖瓣环平面收缩期偏移以及右心室结构和功能的定性评估来替代[14]。有研究指出心脏超声提示存在PH的患者有约87%的可能性经右心导管确诊为PH[7]。
血浆B型尿钠肽是常用的指标，它在严重的COPD及IPF相关PH患者中均增高，但在轻中度患者中敏感性较低[15]。在慢性肺疾病中，血浆B型尿钠肽增高与更差的预后及运动耐量有关。血管内皮受损时，非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)产生增加，它与NO合成减少、血管阻力增加有关，有研究发现COPD相关PH患者ADMA水平较无PH的COPD患者增高[16]。ADMA是否与PH发病相关，需要在大规模的患者中进一步研究。基因表达研究发现外周血miR-190a水平与COPD相关PH严重程度有关，可能作为早期诊断和预后的指标[17]。
DLCO下降与肺间质病变、肺血管病变有关，IPF合并PH患者弥散功能下降程度与通气功能限制的严重程度不成比例，IPF相关PH患者较单纯IPF患者DLCO更低。DLCO%pred<30%是预测IPF相关PH的独立因素[9]，FEV1%pred/DLCO%pred>1.4可以预测COPD相关PH(特异性为84%)。
CT肺动脉成像是筛查PH的有效手段。肺动脉干直径/升主动脉直径>1提示合并PH；主肺动脉直径可能有助于COPD的诊断(主肺动脉直径≥27.5 mm，敏感性为54%，特异性为80%)；右肺动脉直径可用于COPD合并PH的诊断(右肺动脉直径≥23.4 mm，敏感性为67%，特异性为76%)[18]。间质性肺疾病中主肺动脉直径≥29 mm同时3～4个亚段的肺动脉直径/支气管直径比值>1更有特异性。CT肺动脉成像检查中右心室/左心室最大直径>1诊断IPF相关PH的敏感性为90.4%，特异性为34.8%[19]，并且是死亡的强预测因子，胸部CT及超声心动图相互结合能够提高PH诊断的准确性。
6MWD能够定量评估患者乏力及呼吸困难程度，可以预测患者的预后及疾病进展。IPF患者6MWD<250 m以及COPD患者6MWD≤334 m，提示预后不佳。合并PH的IPF患者6MWD及最低脉氧饱和度更低。步行测试后1 min异常心率恢复<13次/min、最低脉氧饱和度<85%提示IPF患者合并PH[7]。
右心导管虽然是诊断的金标准，但是如果没有后续的治疗及管理，例如肺移植前评估或无创检查怀疑严重PH需要进一步治疗或入选临床试验或注册研究等，并不推荐此类患者行右心导管检查[11]。
对于低氧血症的COPD患者，15 h/d低流量氧疗能够阻止肺动脉压力上升，18 h/d氧疗能轻度降低肺动脉压力，而对IPF合并PH患者无明显作用[20]。
靶向药物包括磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PED-5)抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物等，主要用于治疗第一大类PH。一项荟萃研究显示长期使用PH靶向药物可改善COPD合并PH患者的血液动力学状态，但是其中的随机对照试验未显示靶向药物能改善间质性肺疾病合并PH患者的血流动力学[21]。研究显示，长期使用靶向药物并未导致COPD或者间质性肺疾病患者气体交换恶化，但是在改善患者运动耐量、生活质量方面并不理想。
SPHERIC-1研究：16周的多中心双盲随机对照研究显示西地那非(20 mg，3次/d)能减轻COPD合并严重PH患者肺血管阻力，改善BODE指数，改善弥散量及生活质量，而PaO2未下降[22]。回顾性分析显示PH靶向药物治疗能改善严重COPD相关PH患者血流动力学状态、心功能分级、6MWD[23,24]。因此，初步证据表明靶向药物对严重COPD相关PH患者(mPAP≥35 mmHg)有益，但仍需大规模随机对照试验进一步研究。严重PH指的是一小部分慢性肺疾病患者有着明显增高的肺动脉压力(mPAP≥35 mmHg)，与缺氧、肺部病变不相平行，预示着血管重构明显，伴随着肺间质重构，即具有\"肺动脉高压表型\"，需要与特发性肺动脉高压鉴别，这部分患者需要去专业的肺血管病中心进一步诊治。
IPF相关PH目前尚无PH靶向药物治疗推荐。相比之下，PDE-5抑制剂在一些研究中显示了一些优势。入组180例IPF患者的大型随机对照STEP-IPF研究显示，西地那非较安慰剂组虽然未改善主要研究终点——6MWD，但呼吸困难程度及生活质量有所改善[25]。一项包含16例肺纤维化患者合并PH的小样本随机对照研究显示口服西地那非能选择性舒张肺血管，改善气体交换[11]。Hoeper等[26]学者研究分析了COMPERA的数据(欧洲PH注册研究)，115例特发性间质性肺炎合并PH患者中80%使用PDE-5抑制剂的患者6MWD改善了20 m，并有着更高的存活率。
内皮素受体拮抗剂在IPF相关PH的随机对照试验BUILD-1、BUILD-3(波生坦)研究、ARTEMIS-IPF(安立生坦)研究、BPHIT(波生坦)研究、MUSIC(马西替坦)研究中与安慰剂对比均无获益[2,10]，并且安立生坦可能导致疾病进展而在IPF患者中禁用。利奥西胍由于增加IPF患者死亡率及严重不良反应而终止研究[11]。
吸入给药途径可以选择性舒张非纤维化区域血管，更好地改善通气血流比例。目前有2项随机对照试验研究关于吸入曲前列环素、脉冲式吸入NO对肺纤维化相关PH患者的治疗作用，初步结果表明吸入药物治疗可以改善肺纤维化相关PH患者的活动量及氧合情况[27]。
Liu等[28]纳入40例COPD合并PH患者的研究指出Rho激酶抑制剂(法舒地尔)增加COPD患者外周血内皮祖细胞功能，降低肺动脉压力。另一个小样本研究在8例COPD合并PH患者中使用脱氢表雄酮治疗，发现脱氢表雄酮能够显著改善6MWD、肺血流动力学以及DLCO，并且未造成气体交换障碍进一步恶化[4]。
抗纤维化药物尚无法逆转IPF纤维增殖。小样本研究中，联合吡非尼酮及西地那非治疗IPF合并PH，能稳定DLCO，并且未增加不良反应[10]。目前一项评价吡非尼酮联合西地那非治疗疗效及安全性的Ⅱ期双盲随机安慰剂对照临床试验已在进行中[29]。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能改善IPF合并PH患者血流动力学状态及运动耐量[25]。尼达尼布联合西地那非的INSTAGE研究虽然未达到主要研究终点——改善患者生活质量，但西地那非组联合尼达尼布组降低了患者FVC下降≥5%预计值或死亡的风险[30]。
未来需要更多的前瞻性的随机对照研究来寻求合适的药物改善患者症状以及病程。
呼吸系统疾病相关PH与更差的预后及更短的生存期相关，诊断首选无创的超声心动图检查，可以结合胸部CT、血浆B型尿钠肽等其他指标以提高检测的准确性。目前大部分PH靶向药物的临床试验均未显示靶向药物治疗能够改善呼吸系统疾病相关PH患者的预后，合并严重PH的这部分患者推荐去肺血管病诊治中心进一步诊断以及治疗。未来需要更多的随机对照研究去研究靶向药物在治疗呼吸系统疾病合并严重PH患者中的疗效及安全性。
肺部正常ph(肺部正常片子)