编译：月下荷花来源：肿瘤资讯

意义未明丙种球蛋白血症（MGUS）是单克隆浆细胞疾病MM、轻链（AL）淀粉样变性和华氏巨球蛋白血症（WM）前期改变，特征是存在单克隆（M）蛋白，骨髓中有10%克隆性浆细胞且无多发性骨髓瘤（MM）或淋巴浆细胞样恶性疾病（LPMs）。有IgM MGUS、非IgM MGUS和轻链MGUS三种亚型，≥50岁普通人群中MGUS发生率3%，不足50岁时0.3%。MAYO诊所的Go教授在BLOOD杂志上以7份病例介绍了MGUS诊疗过程中的常见问题及处理。

病例1

哪些疾病可能伴有单克隆丙种球蛋白血症

75岁男性，头痛5天、持续咳嗽、严重下肋疼痛和虚弱感入院，体检和胸片未见异常，鼻拭子提示流感病毒A，血红蛋白略低12.5g/dL，血清蛋白电泳（SPEP）和免疫固定电泳见单克隆IgGl 0.5g/dL，游离轻链（FLC）正常。

1. 何时检查单克隆丙种球蛋白血症

通常只在有症状和体征提示MM、AL淀粉样变或WM时才检查是否存在单克隆丙种球蛋白血症，典型症状体征包括弥漫性溶骨、巨舌、浸润性心肌病和视网膜血管增粗，多数为偶然诊断。

2.哪些非恶性疾病可有单克隆丙种球蛋白血症

引起单克隆丙种球蛋白血症的非恶性疾病：获得性C1抑制剂缺陷（反复血管性水肿）、冷球蛋白血症（手足发绀、紫癜）、渐进性坏死黄色肉芽肿（桔黄色斑块伴溃疡）、Schnitzler综合征（荨麻疹、发热、骨痛、IgM MGUS）、胰岛素自身免疫综合征（出汗、眩晕、心悸、惊厥）、获得性vW综合征（易出血）、冷凝集素病（溶血、IgMκ-MGUS）、TEMPI（毛细管扩张、红细胞增多、EPO增高、肾周液体积聚、肺内分流）、苔癣性粘液水肿（蜡样斑块、关节痛、限制性肺病）、抗肾小球基底膜病（血尿、蛋白尿）、C3肾小球肾炎、致密物沉积病（血尿、蛋白尿）、纤维性肾小球肾炎、免疫触须样肾小球病、轻链近端小管病（氨基酸尿、症高磷酸盐尿、正常血糖值的尿糖、近端肾小管酸中毒、κ-MGUS）、膜性肾病（IgG3κ-MGUS）、单克隆免疫球蛋白沉积病、急进性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（IgG3κ-MGUS）、CANOMAD（共济失调、眼肌麻痹、IgM-MGUS、冷凝集素、disialosyl抗体）、POEMS（λ-MGUS、多发神经病、器官肿大、内分泌病）、感觉运动神经病、角膜铜沉积（IgG-MGUS）、毛细血管渗漏综合征。

3.如何检查单克隆丙种球蛋白血症

SPEP、免疫固定电泳和FLC作为LPMs疾病初筛，发现M蛋白后应行尿蛋白电泳，上述检查几乎可诊断所有MM、AL淀粉样变性和WM。

病例2

评估程度

78岁女性因慢性进行性右肩疼痛、关节活动受限就诊，X线显示为退行性关节炎，未见溶骨损害。全血计数、钙、肌酐正常，总蛋白增高8.7g/dL，IgGk M蛋白1.7g/dL，k FLC增高8.61mg/dL，l FLC减低0.63mg/dL ，k/l增高13.67，骨髓见6% k限制性浆细胞，低剂量全身CT未见溶骨损害，诊断为MGUS。

1. 单克隆丙种球蛋白血症初始评估时必需进行的检查

发现M蛋白后需进一步检查排除LPM，通常包括全血计数、血钙、肌酐、FLC、免疫固定电泳和24小时尿蛋白电泳。

2.何时进行骨髓活检和骨骼影像学检查

按照定义MGUS需要骨髓内克隆性浆细胞10%且无溶骨损害，但不是所有疑为MGUS患者均需骨髓和骨骼检查（见下图）。Mayo诊所低危MGUS要求：M蛋白≤1.5g/dL、IgG同种型和正常FLC比率。只有2%低危患者有疾病进展风险，发生骨损害的可能性也很小，因此初诊时常规骨髓和骨骼检查意义较小，应于6个月后重新评估M蛋白再决定是否进一步检查。IgM MGUS多与WM相关，较少出现骨损害，如果无骨骼症状则骨骼影像学检查也可延后，IgM蛋白≤1.5g/dL且无症状和血细胞异常时可不行骨髓活检。轻链型MGUS无症状且FLC比率＜8时也无需骨骼和骨髓检查。余其它MGUS诊断时均需骨骼和骨髓检查，骨骼检查优选低剂量全身CT。

病例3

随访

70岁男性门诊全血计数、钙、肌酐正常，10年前因感觉神经病发现并诊断IgGk MGUS，诊断时M蛋白0.5g/dL，未行后续评估，复查时M蛋白0.7g/dL，k 2.6mg/dL，l 1.8 mg/dL，k/l比率1.44。

1. MGUS如何随访

MGUS随访是为了早期发现是否进展为LPM，以便及时治疗、减少并发症、延长生存，但如何进行随访的相关数据缺乏，各指南推荐如下表所示，在美国按指南随访患者只有41%-59%，而且地域和种族变化很大。

2.哪些患者应当随访及随访时间

Go教授所在医学中心主要按照国际MM工作组指南进行随访，所有MGUS患者在6个月时均应重新评估，包括全血计数、SPEP、FLC、钙、肌酐，确定病情是稳定还是快速进展，第一次随访仍为低危者只有在出现LPMs症状时才需再次复检，其它患者则需每年随访一次，生命预期不足5年或80岁以上患者可考虑停止随访。

病例4

进展

50岁男性因贫血和严重背痛就诊，9年前诊断MGUS，IgGk 1.7g/dL，每年随访，M蛋白波动于1.6-1.9g/dL，过去2年里逐渐升高至2.5g/dL，但无任何临床表现。此次就诊发现M蛋白3.2g/dL ，k 23.6mg/dL，l 1.0mg/dL，FLC比率23.6，多发溶骨损害，脊椎病理性骨折，骨髓活检50% k限制性浆细胞

1.什么时候考虑疾病进展为LPM

M蛋白或FLC升高时应注意，但如不伴有症状或血红蛋白、钙和肌酐改变时很难明确是否进展，存在如下症状时要考虑进展：贫血、限制性心肌病、腹泻、骨折、肝大、血钙增高、高粘血症、肠道假梗阻、溶骨损害、巨舌、肾病综合征、神经病、紫癜、肾功不全、M蛋白IgG/IgA≥3.0g/dL、尿24小时M蛋白≥500mg、κ或λ游离轻链≥100mg/dL或FLC比率超过100、单克隆蛋白增加50%（绝对值≥0.5g/dL）。

2. MGUS虽未进展但可导致的并发症

有130余种疾病可致MGUS，所以很多表现并非MGUS所特有，MGUS典型并发症包括单克隆丙种球蛋白相关外周神经病、单克隆免疫球蛋白沉积病和单克隆丙种球蛋白相关增殖性肾小球肾炎，有些研究还显示骨折和深静脉血栓风险增加。

病例5

无症状患者筛查单克隆丙种球蛋白血症

61岁男性因明显MM家族史就诊，其母70岁时诊断MM，78岁时死亡，其姐3个月前诊断MM，二者均无风险因素。该患SPEP和FLC正常。目前对普通人群并不常规推荐MGUS筛查，因为缺少获益和治愈性方法

MGUS风险在某些人群中增加：黑人、杀虫剂接触者、免疫功能受损者（HIV、移植）、MGUS或LPMs一级亲属。此类人群通过定期随访可预防MGUS并发症。本例患者有2位一级亲属患有MM，对其筛查单克隆球蛋白是合理的。

病例6

轻链MGUS

76岁男性因背痛常规检查发现血钙10.9mg/dL增高，甲状旁腺素72pg/mL增高，血磷略低2.1mg/dL。SPEP和免疫固定电泳正常，k 6.1mg/dL，l 1.5mg/dL，k:l 4.07，腰椎未发现压缩性骨折或溶骨损害。考虑高钙为甲旁亢所致，背痛一周后缓解。

1. 什么是轻链MGUS

需满足如下标准：FLC比率异常（0.26-1.65）、受累轻链增高、免疫固定电泳无免疫球蛋白重链表达、无终末器官损害、骨髓克隆性浆细胞＜10%、尿单克隆蛋白＜500mg/24h（IgM MGUS：IgM单克隆蛋白＜3g/dL，骨髓淋巴浆细胞样细胞浸润＜10%，无贫血、躯体症状、高粘滞、淋巴结肿大、肝脾大；非IgM MGUS：非IgM单克隆蛋白＜3g/dL，骨髓单克隆浆细胞＜10%，无终末器官损害【CRAB】）。轻链MGUS并不常见，但肾疾病风险增加，FLC比率不足8.0且无症状时不推荐骨髓和骨骼评估，第一次随访6个月时，以后每年一次。

2.有慢性肾脏病时如何解释轻链增高

FLCs由肾脏清除，肾小球滤过率下降时其浓度增高，通常为多克隆增高且比率正常。不过肾脏疾病时k FLC倾向于更高，因此修订后FLC比率为0.37-3.1，如果比值正常，但又怀疑单克隆丙种球蛋白血症，此时应行尿蛋白电泳和免疫固定电泳检查。

病例7

MGUS诊断带来的损害

32岁女性因献血偶尔发现M蛋白并诊断MGUS，随访5年，M蛋白稳定，她承认很恐惧死亡，每天都象生活在悬崖边，每次随访都担心会有不好的结果。从中可以看出MGUS诊断和随访给患者可能带来潜在损害，需要关注。过度诊断、过度治疗以及因此带来的巨大花费不可低估，因此医师在提检相关检查前应充分评估患者是否有可能为LPMs或其它与M蛋白相关的疾病。

评论：单克隆丙种球蛋白血症并不是特别常见，因此临床碰到此类患者时常常不知如何处理更为恰当，处理不足可能会影响诊断，过度处理可能会给患者带来巨大精神和经济负担，这篇文章很好的解决了这些问题，具有良好的实践指导作用。参考文献

http://www.bloodjournal.org/content/131/2/163#T1

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