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患儿9次就诊，经过6个儿童专科医生诊治，从住院医师到资深的主任医师，都感到疑惑不解，到底病因是什么？

从以上病史，有没有哪个因素，可以解释所有的临床表现？我们不妨从最突出的问题出发——高钙血症！

血清钙正常值2.25~2.75mmol/L，高于2.75mmol/L即为高钙血症。按血钙升高水平可将高钙血症分为轻、中和重度：

轻度：总钙2.75~3mmol/L；

中度：总钙3~3.5mmol/L；

重度：总钙＞3.5mmol/L；

患儿血钙高达3.61mmol/L，诊断重度高钙血症。严重高钙血症，同时可导致一系列严重的临床征象，即称高钙危象，可危及生命。那么，高钙血症能解释患儿的临床表现吗？

也就是说，高钙血症可以解释患者所有的临床表现。那么，解开病因的入手就是高钙血症。

钙离子的调节，笔者总结为“三种激素、三个器官”，即甲状旁腺（PTH）、降钙素、1,25-二羟基维生素D3这三种激素共同调节，参与调节的器官包括骨骼、肠道和肾脏这三个器官，任何一个环节发生异常均可导致高钙血症。

这些激素如果发生紊乱，将骨质再吸收增加、肠钙吸收增加和尿钙重吸收增加等，会导致高钙血症的发生。在高钙血症的病因鉴别方面，根据甲状旁腺细胞功能是否紊乱分为两大类，即PTH依赖性高钙血症和非PTH依赖性高钙血症。

患儿PTH降低，因此不考虑PTH依赖性高钙血症，而考虑非PTH依赖性高钙血症。在成人，非PTH依赖性高钙血症最常见的病因是恶性肿瘤！在儿童，高钙血症也需要首先排除恶性肿瘤。不同的恶性肿瘤有不同的表现。患儿没有消瘦、恶病质、器官占位和血细胞异常等肿瘤表现，肿瘤指标阴性，因此不考虑肿瘤。

婴幼儿摄入过多，主要见于钙剂及维生素D中毒，但是这种情况非常罕见。因为，一次摄入维生素D的中毒剂量，至少在20万IU以上，而我们日常的维生素D滴剂，才400-600IU。婴儿摄入的钙，主要来自于奶粉或母乳，及时少量补充，也不至于中毒。因此，维生素D中毒非常少见。患儿正常每天补一颗维生素D，不至于出现高钙血症。

随后，评估发现患儿肾功能正常、肾上腺皮质功能正常和尿钙排泄增加，排除肾衰继发高钙血症、肾上腺皮质功能不全相关高钙血症和家族性低尿钙性高钙血症。也就是说，经过教课书级的鉴别诊断，似乎不能明确患儿的病因。

走得太远，也不要忘了为什么出发，这大概就是“不忘初心”吧。当我们遇到疑难病例时，我们要非常关注始发临床问题及辅助检查，因为这是干预前的，没有受到后面干扰因素的影响。

患儿首发主诉“呕吐”，在此前曾因“发绀和抽搐”就诊，我们前面分析了，这些表现都和高钙血症有关。但是，还有极其重要的细节。

患儿最开始就诊时，主诉有“抽搐”，医生查体发现“前囟较胀软、骨缝宽”，CT检查：颅窝凹陷症！这可是关键信息啊。

患儿因为呼吸道感染就诊，只是拍个胸片，却意外发现骨骼问题，放射科医生特别给了我们提示，“双侧肱骨近端局部骨密度减低，骨小梁紊乱，边缘欠规整”。这和前面的前囟较胀软、骨缝宽及CT检查提示颅窝凹陷症结合起来，患儿可能存在全身骨质异常？

医生体格检查，同样注意到了“颅骨缝大”的情况。以为是常见的营养性维生素D缺乏性佝偻病，但是问病史发现患儿日常有补充维生素D，这不符合。诊断考虑饮食性钙缺乏。

根据这些线索，医生判断患儿可能存在骨骼问题，给予佝偻病X线检查，发现患儿骨骼明显呈现佝偻病表现。等等，佝偻病不是低钙或缺维生素D吗？怎么会高钙？

佝偻病曾经是危害儿童健康最常见的病种之一，被称为儿科四大病之一。其中，以营养性维生素D缺乏性佝偻病最为常见。随着人们对佝偻病的警惕，婴儿早期常规补充维生素D已经深入人心，这也大大减少营养性维生素D缺乏性佝偻病的发生率，该病已经远不如以前常见了。

以往对营养性维生素D缺乏性佝偻病的警惕，也给我们留下了“后遗症”，以至于我们一遇到佝偻病就会先给患儿补充维生素D或钙剂。但是，有些佝偻病补钙和维生素D可能没有效果，如遗传性低磷血症性佝偻病。这种病需要补充磷和骨化三醇，而不是钙剂和维生素D。

今天我们谈到的这个特殊的“佝偻病”案例，不只是“越补钙和维生素D，腿越弯”，而因为其有高钙血症，补钙和维生素D可能会加重高钙血症，危及患儿生命。

高钙血症和佝偻病放在一起，我们想到了成骨障碍。正常情况下，经过消化吸收的钙，在“三种激素、三个器官”的调节下，多数钙离子用于成骨，这样血液的钙离子可以维持一定的稳态。但是，成骨活动除了上述“三种激素、三个器官”之外，还需要一个重要的酶——碱性磷酸酶（ALP）！

对于谷丙转氨酶、谷草转氨酶和碱性磷酸酶，我们通常会看有没有升高。但是，碱性磷酸酶降低呢？很多医生会很惊讶，碱性磷酸酶还会有降低的情况？？

实际上，加上外院3次就诊记录，在11次就诊中，曾多次检查碱性磷酸酶，都提示降低。但是，由于碱性磷酸酶降低在临床极其罕见，且多为继发性病因，常常被认为没有临床意义，极其容易被忽略。

低碱性磷酸酶血症（Hypophosphatasia，HPP）少见，多为继发病因。导致低碱性磷酸酶血症的原因有：抗凝剂干扰、甲减、大量输血、心肺体外循环、恶性贫血和肝豆状核变性（严重肝功能衰竭时）等。严重甲减时会出现低碱性磷酸酶血症，这很可能是甲减导致的Zn与Mg缺乏造成的。

患儿碱性磷酸酶水平非常低，但是似乎没有上述继发性病因。佝偻病、骨软化病、骨质疏松，碱性磷酸酶不都是升高的吗？患儿佝偻病，碱性磷酸酶却是降低的？

这里涉及到一个因果关系，谁是因，谁是果。这提示，碱性磷酸酶降低是原发，佝偻病是继发；ALP降低是因，佝偻病是果；只有这种情况，才能解释患儿的病理生理。

最后，经基因诊断：遗传性低碱性磷酸酶血症！

在HPP中，TNSALP活性的降低和其底物无机焦磷酸盐的过度堆积抑制钙磷酸盐晶体生长及矿化，导致骨矿化不足、骨折、牙齿脱落以及软组织钙化（骨关节炎、动脉钙化）等。

HPP的严重程度差别很大，严重者在母体内或出生后短期内即夭折；部分轻症患者仅有牙齿脱落，而无其它骨骼表现；而HPP的携带者则只有相关基因突变和ALP偏低，却无临床表现。与大多数骨骼疾病，如佝偻病、骨软化病、骨质疏松、骨转移癌和骨折愈合时等相比，这类患者血ALP浓度往往升高不同，HPP为ALP降低。

需要注意的是，随着年龄和性别的不同，ALP的参考范围差异很大。如果套用单一的成人参考区间，必然导致漏诊和误诊。

表：碱性磷酸酶最新参考标准：

2021年《儿童临床常用生化检验项目参考区间》（WS/T780-2021）

长期以来，HPP的治疗以对症治疗为主。一般治疗包括辅助呼吸支持、镇痛药、维生素B_{6、控制钙磷水平以及手术治疗。2008年，一种骨靶向的重组TNSALP开始应用于临床。儿童期HPP的推荐剂量方案是每周皮下注射3次，每次2 mg/kg，或者每周注射6次，每次1 mg/kg。如果疗效不佳，剂量可增加到每周3次，每次3 mg/kg。每周最大注射剂量不超过9 mg/kg。我国尚未批准酶替代治疗用于临床。}

也就是说，目前国内HPP几乎都是只能对症治疗。其中最棘手的治疗是对高钙血症（甚至高钙危象）的治疗。由于高钙血症可导致血管收缩，出现高血压；肾脏血管收缩，可降低肾小球滤过率，此外还会导致尿钠排泄增加、多尿。因此，无论那种类型的高钙血症，长期高钙血症势必都会存在低容量，治疗中要特别注意容量复苏和维持补液（建议使用等张液）。

补液可以复苏容量的同时，增加尿液排出更多的钙离子。使用利尿剂（主要指呋塞米，不可以用噻嗪类利尿药）也是降低血钙的有效方法，但需要特别提醒的是，高钙血症患者常有低血容量，因此建议容量复苏后在利尿。

此外，值得一提的是，如果使用利尿剂过程中经常出现一过性低钙血症，伴随PTH反弹增高至超过正常水平，则提示为乳碱综合征，这是它特有的表现。

呕吐是儿科的常见主诉，最常见于急性胃肠炎，常常合并腹痛、腹泻和发热等症状。但是，也有很多疾病，可以表现得很像胃肠炎，而真相却常常令人大跌眼镜。在儿科诊疗中，我们需要警惕“胃肠炎”表象下的生命危机，特别是感染症状不明显的“呕吐”，笔者根据个人经验总结，希望引起警惕，包括：

急腹症：如急性阑尾炎、急性胰腺炎、肠梗阻、肠套叠、肠旋转不良及肠穿孔等危及生命的外科急腹症；

过敏性紫癜：多数过敏性紫癜有皮疹，不容易漏诊，但是少数过敏性紫癜以腹部症状起病，皮疹出现晚或隐匿，需要引起警惕；

心血管急症：如急性心肌炎/爆发性心肌炎、室上性心动过速，常常表现为呕吐、腹痛，容易以为是急性胃肠炎；成人急性心肌梗死多表现为心前区疼痛，而儿童心血管急症反而胃肠症状突出；

代谢危象：包括糖尿病酮症酸中毒、高氨血症、电解质紊乱（高钾血症、低钠血症和高钙血症）、有机酸血症导致的严重代谢性酸中毒、肾上腺危象和甲亢危象等。这一类疾病隐匿，常表现为呼吸道症状、消化道症状或循环症状，极易误诊为急性胃肠炎、喘息性支气管炎/肺炎、感染性休克等；

颅内疾病：包括脑出血、脑水肿、颅内感染、肿瘤和Chiari畸形等。

以上临床急危重症，希望儿科医生引起警惕，牢记于心。

可以很肯定地说，就算在儿科领域，也没有一个医生认识所有疾病，也没有一个医生从没有漏诊或误诊疾病。每个医生都是在不断犯错中成长，但是有时候是自己犯错，有时候是从别人的犯错中学习。但是，经历人人都有，不总结你就没有经验。

当遇到诊断不明的案例，可能超出我们的认知，甚至可能是人类未知的疾病。太多疾病超出我们的认知范畴，但是我们得知道什么时候应该发出疑问，什么时候应该寻求帮助，以及什么时候应该推荐病患到其他更专业的医疗机构就诊。

参考文献：

[1].中华儿科杂志2021,59(3):218-222