氯氮平所致胃肠动力低下（GIH）所导致的死亡病例很可能多于中性粒细胞缺乏，关键在于受重视程度远远不及后者。

氯氮平所致GIH不仅仅体现在便秘上：使用不透X线标志物的研究显示，患者存在显著的消化道传输速度减慢。

GIH可发生于氯氮平治疗的各个阶段，故应全程加以关注，主动询问患者有无此类症状，并要求患者观察排便规律。

应避免针对氯氮平使用者联用其他具有较强抗胆碱能效应的药物。

氯氮平针对难治性精神分裂症（TRS）的疗效鹤立鸡群，无数项对照研究、meta分析及真实世界研究反复验证了这一结论，仅有的一项阴性结果研究还因样本缺乏代表性而受到批评。权威指南中，氯氮平被视为治疗TRS的金标准及第一选择。

另一方面，该药的一系列副作用尽管可防可控，但仍不容忽视。相比于粒细胞缺乏，氯氮平的其他副作用所得到的关注明显不足，包括便秘；然而，这些副作用一旦处理不当，严重时也可致命。

一项12月11日在线发表于CNS Drugs的综述中，荷兰研究者Dan Cohen对氯氮平所致胃肠动力低下（GIH）的高危因素、机制及防治展开了论述。以下为主要内容：

一、可能比粒细胞缺乏更危险

氯氮平可导致胃肠动力低下（GIH）。这一副作用的报告明显不足，但却相当常见，严重者甚至死亡：

一项纳入32项研究、2013名患者的Meta分析显示，氯氮平使用者中有31.2%存在GIH。

一项研究中，53名使用氯氮平的住院患者中有60%存在GIH；这些存在GIH的患者中，12%需要反复使用灌肠剂以缓解便秘，还有一例死亡个案：一名29岁男性在氯氮平单药治疗36天后死亡，死因为横结肠梗阻。

2007年新西兰药物安全性数据显示，氯氮平使用者中，1人死于中性粒细胞缺乏，而死于便秘的则多达4人。

一项针对氯氮平致死性副作用的综述显示，对于氯氮平使用者而言，便秘的病死率（case-fatality rate）甚至远高于中性粒细胞缺乏。

氯氮平所致GIH甚至比中性粒细胞缺乏更危险，看上去似乎不可思议。之所以出现这一现象，是因为粒细胞缺乏早已「名声在外」，医生对其颇为忌惮，早期筛查的意识很强，一些国家甚至出台了强制规定，加之现有升白药疗效明确，因此粒细胞缺乏对患者的威胁已大不如前。

相反，作为更常见的副作用，GIH及便秘无法享受到这种「待遇」，加之部分患者难以明确表述躯体不适，一旦持续恶化，缺乏内外科经验的医疗团队可能措手不及，进而造成严重后果。

二、低动力，究竟有多低？

两项研究使用不透X线标志物（ROM）评估了氯氮平对胃肠道动力的影响。其中一项研究中，137名未使用抗胆碱能药物的患者服用了25个单位的标记物，并在5天后接受了X线检查。结果显示，氯氮平单药治疗者（n=45）体内仍残留10.8个单位，氯氮平联用其他抗精神病药者（n=28）为9.7单位，而使用其他抗精神病药者（n=64）仅为4.6个。值得注意的是，残留标记物最多的患者中，有一部分所使用的氯氮平剂量并不高（≤100mg/d）。

另一项研究评估了氯氮平对结肠传输时间（CTT）的影响。结果显示，氯氮平可显著延长CTT：氯氮平单药治疗者的CTT达94小时，氯氮平联用其他抗精神病药者为100小时，而使用其他抗精神病药者则短很多，从利培酮的20小时至阿立哌唑的29小时。有一名使用珠氯噻醇的患者达42小时，但仅仅是个案。比例风险模型显示，CTT与氯氮平剂量及氯氮平血药浓度显著相关。氯氮平使用者发生GIH的比例高达80%。

两项研究中，患者主观报告的便秘对慢性胃肠道低动力的预测价值均不理想。

三、有哪些高危因素？

1. 治疗时长

现有证据并不一致。例如，一项纳入102名患者的研究显示，36.3%的GIH发生于开始氯氮平治疗后的4个月内，50%发生在1年内。另一方面，基于丹麦数据库的研究则显示，开始使用氯氮平治疗至发生肠梗阻的中位时间为1528天，四分位距为1145–2039天；短期内（＜1年）发生者占52.7%，中短期内（＜5年）发生者占21.8%，长期（＞5年）使用后发生者占25.5%。

简言之，与其他很多副作用不同，开始使用氯氮平与发生胃肠道梗阻之间并无明确的时间节点关系。另外，尽管氯氮平治疗第一年内似乎更容易发生便秘，但此后任何时间也可能发生；即便治疗早期没有出现便秘，也不代表长期用药后不会出现。

2. 联用具有抗胆碱能效应的药物

总体而言，联用抗胆碱药可显著升高缺血性结肠炎及胃肠道坏死的风险：研究显示，出现这些严重后果的患者中，有68.4%在抗精神病药的基础上使用了抗胆碱药。丹麦注册研究中，联用抗胆碱能药物者发生致死性肠梗阻的风险为未用药者的5.88倍。

四、临床建议

1. 如何预防及诊断？

便秘本身不难诊断，可使用的工具包括罗马标准及Bristol粪便性状评分等；对于患者自我报告的便秘，无疑应加以重视。问题在于，仅仅依靠患者的报告似乎并不准确，且很容易漏掉大量病例。例如一项英国研究显示，针对氯氮平使用者便秘的漏诊率高达77%。相比于住院患者，门诊患者的这一问题更为突出。

总体而言，针对氯氮平所致便秘，可供选择的方法有两种：

（1）针对所有使用氯氮平的患者预防性使用通便药物。

（2）仅针对明确诊断为便秘的患者使用通便药物。

两种方法均有利有弊。例如第一种，其缺点相当明显：尽管我们知道，有60%-80%的患者在使用氯氮平期间可出现不同程度的GIH，其中一些可能相当严重，但毕竟还有20%-40%不会出现，至少短期内没有，我们不知道哪些患者本来无需使用这些药物。

然而，其优点在于照顾到了所有患者。事实上，这种预防手段看似简单粗暴，但效果相当明显，且治疗成本可能并无显著升高。例如，有两项研究评估了全员预防性治疗针对氯氮平使用者严重便秘的预防效果。结果显示，通过预防性使用聚乙二醇，精神科住院患者发生严重便秘的比例从9.9%下降至3.3%。另一项研究中，通便药物使氯氮平使用者的GIH总体发生率从86%下降至50%，严重GIH的比例从64%下降至21%。

相比于第一种，第二种更有针对性。问题在于，诊断便秘需要花费时间，且容易漏诊；如上所述，仅凭患者个人报告是不够的，对低动力的预测效力并不理想。

为了及时诊断及识别便秘的出现及恶化，医务人员需要有积极的态度；若不主动询问，很多患者并不会主动报告这一副作用，甚至直到出现严重症状时才被发现。医生需要有针对性地询问患者，是否存在满足罗马III标准中功能性便秘诊断标准的症状，如排便频率低等；如仍存在疑问，则应要求患者自己积极观察排便规律。

鉴于便秘不一定局限于某个特定治疗阶段，只要患者正在使用氯氮平，即应全程加以关注。

2. 避免联用具有抗胆碱能效应的药物

首先，精神科医师需要认识到，几乎所有抗精神病药均或多或少存在抗胆碱能活性，进而造成口干、视物模糊及便秘等。其次，抗胆碱能药也可升高便秘及相关死亡事件的风险。两者联用时，风险可能叠加。此外，此处的抗胆碱能药并不局限于那些「专业」抗胆碱能药，如苯海索，其他药物如TCAs也应避免联用。例如，相比于SSRIs，使用TCAs时发生抗胆碱能不良反应的风险明显更高。

因此，精神科医师首先自己需要避免在氯氮平的基础上联用抗胆碱能药物，同时也应关注患者的用药方案，了解是否有其他医师加用了抗胆碱能药——非精神科医师可能并不了解氯氮平的药理学性质。

3. 如何治疗？

今年年初的一项Cochrane综述显示，针对抗精神病药相关便秘，目前药物治疗的疗效及安全性证据尚缺乏。荷兰氯氮平协作组建议，容积性泻药聚乙二醇可作为GIH的一线治疗药物。另有研究者遵循阿片类药物所致便秘的指南意见，建议使用粪便软化剂多库酯、肠道刺激剂番泻提取物及容积性泻药聚乙二醇作为一线治疗。

《中国精神分裂症防治指南》（第二版）将便秘归入抗精神病药的抗胆碱能不良反应中。指南建议，可选用对便秘影响小的药物；腹部体检可预防便秘的发生。临床上多是对症处理，如用肠道软化剂、泻药、补充含纤维较多的饮食或增加体液摄入等以治疗便秘，如口服乳果糖5g/d。

除乳果糖外，世界生物精神病学会联合会（WFSBP）精神分裂症治疗指南还推荐使用聚乙二醇13-40g/d，或匹可硫酸钠5-10mg/d。另外，加强身体锻炼或有助于改善症状。

若上述手段未能奏效，可尝试使用其他治疗手段。例如，一项随机安慰剂对照研究显示，用于控制体重的药物奥利司他可使氯氮平所致便秘患者的数量减少50%，其疗效尚未与其他通便药进行比较。一项个案报告中，前列腺素E1类似物鲁比前列酮有效改善了一名难治性氯氮平所致便秘患者的症状。另一项个案报告中，患者使用氯氮平后出现顽固性便秘，使用毒蕈碱型胆碱能激动剂乌拉胆碱治疗有效。

结语

GIH是一种看似稀松平常、实则可能引发大问题的副作用。有数据显示，GIH在氯氮平使用者中的发生率为32%，但实际数据可能远远高于这一数字。相比于已经被重点关照的副作用——中性粒细胞缺乏，GIH可能导致更多的患者死亡，须加以关注。事实上，作者回顾了所有氯氮平所致肠梗阻的病例，其汇总死亡率高达43.7%。

预防是最好的治疗。针对使用氯氮平的患者，除非极特殊的情况，否则应避免联用其他具有较强抗胆碱能效应的药物。临床中，既可以针对所有氯氮平使用者预防性地应用通便药物，也可针对确诊便秘的患者应用此类药物，两种手段均有利有弊，可基于医患接触的频率、患者依从性、通便药物的医保报销情况等加以决定，但无论如何，使用氯氮平的任何阶段均可能出现GIH，应全程加以关注。

针对便秘，不同国家的一线治疗不同，主要包括容积性泻药、粪便软化剂及肠道刺激剂等。此外，局部理疗及身体锻炼也可能有助于便秘的防治。

文献索引：Cohen D. Clozapine and Gastrointestinal Hypomotility. CNS Drugs. 2017 Dec 11. doi: 10.1007/s40263-017-0481-5. [Epub ahead of print] Review.