作者：李良文，曾宪政，郑碧鑫，宋莉，四川大学华西医院疼痛科

1.临床资料

患者，女，40岁，因“肝移植术后5年，右季肋区疼痛2个月”入院。5年前患者体检发现“肝脏多发占位”就诊于我院，诊断：肝脏上皮样血管内皮细胞瘤，遂行“同种异体活体原位肝移植术”，手术顺利，术后恢复可，口服他克莫司胶囊2.5mg，2次/d抑制排斥反应，并定期于我院复查。

4个月前患者行正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET/CT）检查示：“肝脏多发占位”，遂再次就诊于我院，考虑多为肝脏上皮样血管内皮细胞瘤复发，后在全麻下行“经皮穿刺肝脏射频消融治疗术+肝活检术”，手术顺利，活检结果示：上皮样血管内皮细胞瘤。

患者出院后口服依维莫司片5mg，1次/d，抗排斥治疗以及甲黄酸仑伐替尼胶囊4mg口服，1次/d，抗肿瘤治疗。2个月前患者出现右侧季肋区针刺样持续性疼痛，阵发性加重，疼痛影响夜间睡眠，疼痛与体位无关，患者无恶心呕吐，无呕血黑便，无寒颤发热，无胸闷心悸，无咳嗽咳痰。予以抑酸、保肝等治疗，镇痛效果不佳，遂加用地佐辛肌肉注射镇痛。疼痛可缓解。

1个月前患者右侧季肋区疼痛加重，疼痛性质同前，地佐辛肌肉注射镇痛效果不佳，患者遂于疼痛科门诊就诊。

月经史：初潮16岁，月经规律，周期37d，经期3d左右，量少，无痛经。生育史：育有1子，孕1产1，顺产。既往史及家族史无特殊。体格检查：急性痛苦病容，意识清楚，对答切题，心肺（-）。腹部平软，右肝缘下见长约25cm手术瘢痕，下腹部见长约8cm手术瘢痕，未见静脉曲张，全腹柔软，未触及包块，无压痛、反跳痛，肾脏、脾脏未触及，Murphy征阴性。全腹叩诊鼓音，肠鸣音4次/min。

疼痛数字评分（numerical rating scale，NRS，即用数字0~10分来表示疼痛的程度，0分是无痛，10分是剧痛）发作时9~10分，缓解时4~5分。该患者诊断：①肝上皮样血管内皮细胞瘤；②肝移植术后；③肝脏射频消融术后；④肋间神经痛。

诊疗经过：评估患者为重度疼痛，给予盐酸曲马多缓释片100mg口服，2次/d镇痛治疗，同时继续服用甲黄酸仑伐替尼胶囊和依维莫司片。在服用盐酸曲马多缓释片2周期间患者出现非月经期阴道流血，血量少于正常月经期，无血尿、血便、皮肤及牙龈出血等症状，行血常规、出凝血功能检查均提示正常。

患者自行于外院妇科就诊，行阴道内窥镜检查未见异常，女性生殖系统彩超未见异常，并排除妇科疾病。患者遂停用盐酸曲马多缓释片，则阴道流血停止。后患者因为疼痛再次服用盐酸曲马多缓释片，随再次出现阴道流血。

之后给予患者停用盐酸曲马多缓释片，将镇痛药物改为氨酚羟考酮片（对乙酰氨基酚325mg：盐酸羟考酮5mg）1片口服，3次/d镇痛治疗，考虑患者合并神经病理性疼痛加用普瑞巴林75mg口服，2次/d。患者未再出现阴道流血症状。2周后随访，患者右侧季肋区疼痛缓解，NRS评分4分，不影响夜间睡眠，未再出现阴道流血的症状。1个月后随访，患者因疼痛加重改用芬太尼透皮贴剂（4.2mg外用每72h更换一贴）镇痛效果可，并未出现阴道流血症状。

2.讨论

曲马多是一种非典型阿片类镇痛药物，具有阿片能、去甲肾上腺素能和5羟色胺能作用。研究显示曲马多对外周、脊髓及脊髓以上（如丘脑、中脑导水管周围灰质等）疼痛信号的传导有抑制作用，因而曲马多对各种类型的疼痛均有镇痛作用，如神经病理性疼痛、炎性痛、切口痛以及癌痛等。

在WHO的癌痛三阶梯镇痛原则中，曲马多被推荐为第二阶梯用药。在临床应用中，曲马多常见的不良反应及其发生率（%）为（6.1%）、头晕（4.6%）、嗜睡（2.4%）、疲劳（2.3%）、多汗（1.9%）、呕吐（1.7%）和口干（1.6%），较为少见的副反应包括腹泻（发生率0.1%~1%）和心血管并发症（心动过速和体位性低血压，发生率0.1%~1%）。

但是关于使用曲马多镇痛引起阴道流血尚未见相关报道。曲马多是一种中枢性镇痛药物，其药效学特征与经典阿片类镇痛药物不同，是“非典型阿片类”药物的第一个成员。

曲马多的主要作用机制包括以下四个方面：①抑制突触间隙去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，产生镇痛作用，下行抑制系统是中枢神经系统镇痛调控的重要结构，而5-羟色胺是下行抑制系统中重要的神经递质；②作用于外周和中枢神经系统的阿片受体产生外周和中枢的镇痛作用；③阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体防止中枢敏化；④阻断P物质和降钙素基因相关肽的释放，减少各种炎性因子的产生，减轻外周疼痛信号的传导，预防外周敏化。

此外，曲马多可以抑制各种急慢性疼痛传导通路上的疼痛信号转化、传导及中枢的疼痛感知，同时激活下行抑制系统，从多方面多维度缓解疼痛，因此曲马多广泛用于临床治疗各种疼痛，且曲马多临床应用中的不良反应也受到广泛关注，本文报道了1例曲马多所致的罕见不良反应——阴道流血。诺氏评估量表主要用于评价和确定药物使用与不良反应之间的相关性及紧密程度，该量表于20世纪80年代由加拿大药物学家Naranjo等首先提出，后经不断地改进和完善，现广泛用于临床评估药物相关的不良反应。

本例患者平素月经规律，阴道流血在曲马多使用之后发生，辅助检查无出凝血障碍，停用曲马多后阴道流血停止，再次使用曲马多后再次阴道流血，且患者无引起阴道流血的其他原因，因此该患者的诺氏评估总分值为7分，考虑其阴道流血与曲马多的使用非常相关。但是对于该患者未进行曲马多血药浓度的监测，也未对患者所使用的曲马多进行剂量的增减。

由于患者使用曲马多后出现阴道流血，不伴有血便、血尿、皮下及牙龈出血等症状，且血常规及出凝血检查均正常，由此考虑该患者的阴道流血与凝血功能异常无关，且患者也排除了妇科疾病。探究其原因可能是曲马多通过下丘脑-垂体-性腺轴影响体内的性激素水平所致。既往研究显示：曲马多滥用的成年患者会出现性激素水平紊乱，表现为卵泡刺激素和黄体生成素水平降低，以及催乳素水平升高。

同时有动物实验显示：曲马多可影响成年雄性大鼠下丘脑水平促性腺激素释放激素的分泌，导致垂体分泌的卵泡刺激素和黄体生成素水平降低，从而影响睾丸中睾酮的释放。从以上机制可推断该患者的阴道流血可能是由于曲马多影响机体下丘脑-垂体-性腺轴系统，导致机体性激素水平紊乱，并影响靶器官子宫内膜所致。

但遗憾的是该患者未行女性激素及其他相关激素水平测定的检查，因而我们的推测尚缺乏客观的实验室检测指标的支持，如若再遇到类似的病例，应完善相关女性激素以及下丘脑-垂体等相关激素水平的测定，以进一步明确其发生机制。此病例也提示我们在以后的临床工作中对于使用曲马多镇痛的育龄期或者妊娠期女性，应关注其性激素水平的改变。

来源：李良文,曾宪政,郑碧鑫,宋莉.盐酸曲马多缓释片致阴道流血1例[J].四川医学,2021,42(05):535-537.