mect治疗副作用(mect治疗副作用最新研究进展)

来源： 精神科专家苗国栋

在精神科临床工作中，很常遇到的一个问题便是，服用精神科药物患者的生育问题，其中主要涉及药物的致畸作用。

本文则侧重探讨服用精神科药物对女性生育可能存在致畸风险以及相应对策。

与男性生殖细胞相比，女性生殖细胞——卵子的生长、增殖完全不同。卵细胞的整个生长和成熟周期很长，而且能成为成熟的生殖细胞——卵子的数量极为有限：在女性的胚胎期，双侧卵巢内有原始卵细胞700万，此后胎儿期的卵细胞多以始基卵泡形式存在且数量锐减。至出生时，就已经减至大约200万个始基卵泡。而到青春期，女性双侧卵巢里只有约30万个始基卵泡。此时，才开始有始基卵泡向成熟卵泡分化、成熟，而其中最多仅有400多个始基卵泡分化、发育成为成熟卵泡，在排卵期被卵巢释放（排卵）。

从胎儿期到始于青春期、终于绝经期的整个生育年龄段，女性以月经周期计算的每个卵巢周期中，两个卵巢交替有（也可能由一个卵巢连续进行）十几个卵泡一起发育，但最后只有一个卵泡（优势卵泡）成熟排出，能和精子结合形成受精卵进而发育成胚胎、胎儿（少数有2个或者2个以上形成双胞胎或者多胞胎）。

在转化为初级卵泡之前，始基卵泡长期处于休眠状态，即从胚胎期到开始受促性腺激素刺激而转化为初级卵泡的这段历时长者五十年、短者十几年的始基卵泡休眠时间，是足够漫长的。而从始基卵泡转化为初级卵泡，再经过窦前卵泡、窦状卵泡发育最终到成熟卵泡，也需要大约12个月的时间。而且，从始基卵泡到窦前卵泡这九个月的时间里，卵泡的生长速度较缓慢，直径由0.03mm只增加4倍，到0.12mm，构成卵泡体积增加的主要成分——卵细胞周围支持性颗粒细胞由单层增加到多层（3000-5000个）。从窦前卵泡到成熟卵泡的这个快速发育阶段大约85天，相当于三个月经周期，在此期内卵泡体积迅速增加，成熟卵泡直径18-23mm，突出于卵巢表面。

在处于休眠状态的始基卵泡阶段，卵细胞的代谢活动水平极低，而在向初级卵泡转化过程启动之后，卵泡颗粒细胞的增殖和代谢活动开始活跃起来，并随着卵泡先慢后快的生长速度而愈加活跃，直到排卵。在这个过程中，卵泡内的卵细胞、颗粒细胞与细胞外部环境的物质交换速度也与其生长速度一致，呈加速趋势。

如果细胞外液中存在可以透过细胞膜进入细胞内的药物，显然可能以符合浓度梯度的规律分布于细胞内液的。如果该药物本身具有细胞毒性，就可能造成卵泡内增生活跃的颗粒细胞损害，进而造成卵泡的发育异常，甚至造成卵泡死亡。

由此可见，有细胞毒性的药物可以造成女性的不孕。除此之外，某些影响细胞质、细胞内液乃至影响细胞核的药物也可能造成卵泡的发育过程异常，不能以成熟卵泡形式排卵，也会导致女性不孕。最后，某些进入卵细胞的药物虽然不能直接影响卵细胞的成熟和排卵，但却可能因为存在于卵细胞及其支持细胞内，而造成受精卵的增殖和发育异常，既可能导致胚胎发育不良而发生自然流产，也可能导致胚胎不能正常发育为正常胎儿的畸形改变。

由于妊娠前是一个漫长的时期，每个女性都不可能完全规避影响卵泡、卵细胞生长发育的不利因素。刻意去规避可能的风险因素不仅代价高昂，如时刻防范各种辐射、有害化学物质等，而且也不可能。因此，较为理性且较为可行的做法是在妊娠期尽可能规避对孕妇健康和胎儿发育有明确危害的因素，如避免使用有细胞毒性的药物、避免过度暴露于持续的强放射线环境、避免感染可能危及胚胎发育的病毒等。

当然，按照绝对理想化的做法，妊娠期女性应该避免使用任何有进入活体细胞内可能的药物。但实际上很难做到这样的理想化的程度，而且有些血液浓度不高的药物即使有少量药物分子进入细胞内也未必能够影响到细胞的正常代谢、增殖，对这些因素的“严防死守”可能没有实际意义。况且，人们也很难规避未知的可能危害孕妇健康和影响胚胎或胎儿发育的不利因素如从自然环境中进入体内的有害物质。所以，如果希望在妊娠期规避所有风险，既不可能，也无必要。

根据我个人对药物、卵巢功能与妊娠的认识，我认为考虑服药与妊娠的关系应考虑以下几个方面。

第一，要区分妊娠期服药与非妊娠期服药对妊娠的影响。对于妊娠期女性而言，美国FDA所宣示的妊娠期用药风险分类是可以作为参考的，原则上不用X和D类的药物，也尽可能避免用C类药物。至于非妊娠期服药而又准备怀孕生育的女性，应在病情足够稳定，争取达到痊愈标准半年以上逐渐减药、停药，理论上在完全停药后怀孕是不必考虑药物因素的影响。因为停药后末次服药的五个半衰期之后，体液内药物浓度已降低至极低值，对生殖细胞几无影响（假设药物的峰浓度是100ng/ml，理论上五个半衰期后该药的血液浓度已降为3.125ng/ml，这样微量的药物对构成卵泡的所有细胞的影响就是微乎其微了）。当然，女性患者也可以通过停药后血药浓度检测作为排除药物因素对妊娠的不利影响，即当血药浓度为零或极微量时，药物对卵泡细胞的直接影响就消失了。有很多患者误认为所有药物都会在体内有长期蓄积，并存在于细胞内，这是不符合药理学原理的。

当然，若病情不允许停药，且疾病属于物理治疗的适应症，可考虑选择物理治疗作为妊娠期的替代治疗。目前在妊娠早期（怀孕前三个月）采用无抽搐电惊厥治疗（MECT）作为巩固治疗和维持治疗手段有效且安全，在整个妊娠期，合理频度的重复经颅磁刺激（rTMS）治疗对于妊娠期女性是安全有效的。四川大学化西医院医生和我们自己的治疗经验表明，rTMS治疗不仅能使患者保持在停药情况下整个妊娠期的良好状态，在产后继续维持治疗还显著减少了产后抑郁发生的风险。

第二，要区分妊娠期服药致畸作用的现实危险与理论风险。在妊娠期服药的女性，有确切致畸作用的药物与胎儿畸形是存在明确的因果关系的。例如上世纪50年代末至60年代初在欧洲由孕妇服用治疗孕早期妊娠呕吐的药物“反应停”导致大量“海豹儿”（这些畸形新生儿没有臂和腿，手和脚直接连接在躯干上，很像海豹的肢体，故名）出生。对于这些有致畸作用的药物，严禁用于妊娠期女性。就目前的观察结果而言，所有精神科药物并没有这样确切的致畸性因果关系，只是大数据调查显示，妊娠期服用某些药物，例如D类、X类的药物，导致产妇生出有畸形的新生儿比例略高而已，所以人们推断这些药物可能有致畸作用。在大多数情况下，这些药物的致畸风险都属于理论风险，并非现实危险。若在孕早期在不知情的情况下服用了这些药物，也并非一定导致胎儿畸形，也并非终止妊娠的绝对指征。

第三，要区分妊娠期服药的风险与获益，不能将妊娠期服药看作是绝对禁忌。对于某些服药剂量不大且停药后病情就可能复发或复燃的患者，停药后的复发和复燃对孕妇和胎儿造成的危害可能更大，例如因严重抑郁的孕妇自杀风险、拒食造成因营养不良而危害胎儿发育等。特别是近年来也有越来越好的证据表明，妊娠期服用某些精神科药物对妊娠是没有明显的不利影响的：例如抗抑郁药物舍曲林极少透过胎盘，孕妇服药对胎儿无直接影响；小样本动物实验表明，怀孕母鼠服用抗抑郁药物艾司西酞普兰并未对胎鼠产生不利影响，且其新生幼鼠比未服药母鼠的后代更不易出现焦虑反应；第二代抗精神病药物无明确的致畸作用。

第四，要区分服药致畸风险与其他生物、物理致畸风险，综合评估后，权衡何时、何种状态下怀孕。以目前的数据为依据，绝大多数精神科药物的致畸风险极为有限。对于需要较长时期服药治疗的育龄女性而言，需要考虑影响怀孕的因素就不能仅限于药物这一个因素。例如，年龄因素就是一个值得重视的因素。由于女性的卵细胞是在胚胎期就已形成，在此后的生命过程中次第减少，直至绝经期。以始基卵泡形式休眠的卵细胞及其支持细胞——颗粒细胞在卵巢内静静地度过历时十几年到几十年不等的休眠期，在卵泡所处的这个漫长的休眠期，女性会经历或暴露于越来越多的危害正常生育的因素，随年龄增长而发生的生育问题也越来越多，如生育唐氏综合征的概率就与生育年龄有正相关关系、妊高症在30岁以上的初产妇相对多见。如果可能，无论服药与否，应争取在年龄较小时怀孕生育更有利于孕妇和胎儿健康。

最后，我想谈谈我对女性患者在服药期间意外怀孕的选择与应对问题。作为常识，我们都知道，只要是未采取严格避孕措施的育龄期女性，都有可能在不经意间怀孕。对于服用精神科药物的女性同样如此。若在服药期间发生意外怀孕，不外乎两种选择：终止妊娠、继续怀孕至生产。

对于想终止妊娠的女性而言，首先要确定终止妊娠的原因或理由，如果此次怀孕确实与自己的生育计划有不可调和的冲突，或者是病情严重难以合理处理整个孕期的治疗问题，是可以考虑终止妊娠的。但若纯粹是顾忌所服药物对胚胎的不利影响，则未必一定终止妊娠。因为服药情况下的意外怀孕并不意味着不能孕育出一个正常的胎儿，甚至也不意味着服药会对孕育胎儿有不利影响。

此时最合理的做法便是评估孕妇继续妊娠对孕妇和胎儿的利和弊，若孕妇所服药物无明显致畸风险，且药物剂量较小，即可在和医生进行讨论和沟通后继续妊娠，并慎重地选择孕期检查尤其是对胎儿发育情况的合理监测，同时制订包括换用作为替代治疗的物理治疗在内的后续治疗方案，保证安全怀孕、顺利生产，并争取为母乳喂养创造条件。

值得强调的是，孕期对胎儿发育监测的影像学检查重要时点有两个，一是孕期12-14周以超声检查，了解胎儿神经管发育情况；二是孕期18-20周以超声检查，了解胎儿心脏发育情况，同时也可以了解是否有唇腭裂畸形。

女性患者妊娠期药物或非药物治疗涉及多方面的问题和考虑，本文只能挂一漏万，择要介绍女性妊娠与精神科药物治疗之间需要关注的问题。而且，最重要的是，每个具体患者的妊娠和药物治疗都有其自己的特点，不能一概而论，需要个体化、差异化对待和处理。

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