走过路过，二甲双胍的“黑料”不要错过！打算家里添小孩儿的也别略过！

几十年以来，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的首选及常用降糖药物。便宜又好用，成为二甲双胍的代名词。除了降血糖之外，它在抗衰老、延寿命、抗肿瘤、控肥胖等多方面表现出的潜能，让很多健康的年轻人都直呼“来两片”。

不过，二甲双胍的副作用还是不能忽视。除了较为常见的腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不适，长期服用二甲双胍还可能导致体内维生素B12缺乏等症状。

近日，一篇发表在《内科学年鉴》期刊上的文章提示，打算做准爸爸的男性，在造小孩之前更是要谨慎服用二甲双胍！

来自南丹麦大学的Maarten J. Wensink和他的同事们发现，男性在备孕前3个月服用二甲双胍，与后代重大出生缺陷的风险增加40%显著相关，尤其是男性新生儿的生殖器缺陷[1]。

论文首页截图

如今，造小孩和养小孩成了不能规避而又敏感的话题。

前几天还有个热点讨论，孕妇在孕期可不可以随心吃？有人说，孕期没忌口会导致新生儿出生缺陷。也有人表示，孕妈偶尔想换换口味就让她开心地吃，怎么能被一句“对孩子不好，你别吃了”就怼回去。

这种话题奇点糕不敢多加讨论。咱还没当过妈、也没当过爹，咱就知道自己妈妈在怀孕时候也能吃到巨大一盆自己最爱的皮皮虾、去玩刺激的激流勇进；虽然爸爸弹烟头把咱的书桌椅子给烫了个大洞，但也没有让家里烟雾缭绕。

当然，准妈妈的饮食、生活习惯、身心健康、用药等会对受精卵或胎儿造成影响，这确实不可否认。但造小孩毕竟得“两个巴掌才能拍得响”，有研究表明，精子并不只是提高活力游过去、提供个DNA就完事了，还有潜在的非遗传性贡献[2]。大家总是盯着孕妈该干啥、吃啥，是不是也要多给准爸爸们点儿关爱呢？

由于精原细胞要想成长为真正有担当、干大事的精子，大概需要90天的培训时间。所以通常讲，打算造小孩的男性得提前3个月就开始“养精蓄锐”[3]。

而随着肥胖和糖尿病在育龄人群中越来越多见，作为这块领域的“顶流”药物，在备孕前期服用二甲双胍会有啥特殊的副作用也逐渐被重视起来。去年有个70人的小型队列研究发现，二甲双胍会降低男性的血清睾酮水平[4]；也有部分动物实验表明，二甲双胍可以破坏雄性生殖器官的发育[5,6]。

那么，对于想生小孩的男性朋友们来说，到底还能不能安心吃二甲双胍了啊？

这次，Maarten J. Wensink和他的同事们在丹麦国家登记处获取了在1997年-2016年期间的新生儿数据，共纳入1116779人。这些新生儿的父亲育龄小于40岁，母亲育龄小于35岁，且母亲均不是糖尿病患者。

除了新生儿的出生状况，研究者们还收集这些父母的受教育程度、用药等信息，以分析男性在备孕前三个月时，服用二甲双胍对后代出生缺陷的影响。

统计结果显示，与不使用任何降糖药物相比，备孕前期服用二甲双胍的男性，其后代为男孩的比例降低（51.4% vs 49.4%，P=0.073）。

在对父亲年龄等多因素进行调整后，研究者们发现，与不使用任何降糖药物相比，男性在备孕前3个月时服用二甲双胍，与后代出生缺陷（≥1种）风险提高40%显著相关（aOR 1.40，95%CI 1.08-1.82；P= 0.012）。

具体来看，出现的出生缺陷包括生殖器、消化道、四肢、泌尿道和心脏缺陷等。其中，男性服用二甲双胍与其后代生殖器官缺陷风险增加2.4倍显著相关（aOR 3.39，95%CI 1.82–6.30），且在这项队列中，出现生殖器官缺陷的后代全部为男孩（n=13）。

男性在备孕前期服用不同降糖药物时，后代出生缺陷的风险

（Insulins：胰岛素；Metformin：二甲双胍；Sulfonylureas：磺酰脲类药物）

正在服用二甲双胍的男性朋友们也不用慌，只要不是卡在精子发育的这个关口吃就没事儿。在备孕前3个月的这个时期前后1年，服用二甲双胍并不会增加后代出生缺陷风险。

另外，研究者们还根据同父的兄弟姐妹的出生情况进行对比。结果发现，确实不是老父亲的锅，是药的问题。对于同一位男性来讲，只要在准备生育时不吃二甲双胍，其后代的出生缺陷风险就没有增加。

值得一提的是，男性在备孕前3个月使用胰岛素与其后代出生缺陷风险无关。服用磺酰脲类药物，其后代出生缺陷风险则有增加34%的趋势，但不具有统计学意义（aOR 1.34，95%CI 0.94-1.92；P=0.107）。

这些结果都指向一条结论，那就是影响后代出生缺陷的因素正是服用二甲双胍，而不是糖尿病或是准爸爸的其他个人体质问题。

总体结果

（Time frame analysis：不同时期吃药时的风险；Sibling analysis：同一父亲吃or不吃药时的风险）

总体来说，Maarten J. Wensink和他的同事们发现，男性在备孕前3个月服用二甲双胍，与后代出生缺陷的风险增加40%显著相关。

不过，这只是相关领域的初步试探，需要进一步证实的事儿还有很多。比如说，此次研究中缺乏男性服用二甲双胍药量的数据，不同剂量的影响会有何差别还无法定论。而关于二甲双胍到底是如何影响精子的，机制也尚未明了。

这项研究还夺得许多其他科学家们的关注。他们强调，是否建议男性在备孕前停用二甲双胍，目前还不能断然决策。而正在服用二甲双胍的男性朋友们，如果打算造小孩的话也不要私自突然停药！换药等事情还需谨遵医生的嘱托[7,8]。

参考文献：

[1]Wensink MJ, et al. Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring : A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Mar 29. doi: 10.7326/M21-4389. Epub ahead of print. PMID: 35344380.

[2]Immler S. The sperm factor: paternal impact beyond genes. Heredity (Edinb). 2018;121:239-247. [PMID: 29959427] doi:10.1038/ s41437-018-0111-0

[3]Neto FT, Bach PV, Najari BB, et al. Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Semin Cell Dev Biol. 2016;59:10-26. [PMID: 27143445] doi:10.1016/j.semcdb.2016.04.009

[4]Hu Y, et al. Rapid Changes in Serum Testosterone in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With Intensive Insulin and Metformin. Diabetes Care. 2021 Apr;44(4):1059-1061. doi: 10.2337/dc20-1558. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33536253; PMCID: PMC7985426.

[5]P. Tartarin, et al, Metformin exposure affects human and mouse fetal testicular cells, Human Reproduction, Volume 27, Issue 11, November 2012, Pages 3304–3314, https://doi.org/10.1093/humrep/des264

[6]Niemuth NJ, Klaper RD. Emerging wastewater contaminant metformin causes intersex and reduced fecundity in fish. Chemosphere. 2015 Sep;135:38-45. doi: 10.1016/j.chemosphere.2015.03.060. Epub 2015 Apr 18. PMID: 25898388.

[7]https://www.science.org/content/article/rare-genital-defects-seen-sons-men-taking-major-diabetes-drug

[8]Louis GMB. Paternal Preconception Diabetes Drugs and Birth Defects in Offspring: A Call for More Conclusive Study. Ann Intern Med. 2022 Mar 29. doi: 10.7326/M22-0770. Epub ahead of print. PMID: 35344373.

本文作者 | 张艾迪