原创：JN 来源：医脉通精神科

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医脉通导读

相比于其他抗抑郁药，孕早期使用文拉法辛时，相对风险升高的新生儿出生缺陷数量似乎更多，但这一结果仍有待进一步确认。

本项研究同时提示，评估暴露于抗抑郁药后的出生缺陷风险时，孕妇潜在疾病因素所带来的混杂效应需加以考虑。

抑郁焦虑在育龄期女性中相当常见，包括妊娠期女性——在美国，6%-8%的孕妇被处方或正在使用抗抑郁药。在这一背景下，药物对胎儿的影响势必会引发关注。

既往研究显示，妊娠期使用抗抑郁药可能与新生儿出生缺陷风险的升高相关，但结果并不一致。这些研究往往较少关注具体的抗抑郁药，尤其是SSRI之外的一线抗抑郁药；此外，一些研究并未考虑孕妇潜在疾病与新生儿出生缺陷风险的相关性，也可能干扰结果的解读。

研究简介

8月5日，美国疾病控制与预防中心Kayla N. Anderson博士及其合作者于JAMA Psychiatry（影响因子 17.471）在线发表了一项研究[1]，基于美国国家出生缺陷预防研究（NBDPS）的最终数据，探讨了孕早期使用特定抗抑郁药与新生儿出生缺陷风险的相关性。

NBDPS是一项基于人群的多中心病例对照研究，于1997年10月至2011年12月间开展，旨在评估重大结构性出生缺陷的高危因素。本项分析共纳入了来自NBDPS的30,630名产下重大出生缺陷新生儿的母亲，以及11,478名未产下重大出生缺陷新生儿的对照。

研究者获取了这些母亲孕早期（定义为孕前1个月至孕后第3个月）使用抗抑郁药（包括SSRI、SNRI、TCA/其他NRI、MAOI及其他抗抑郁药）的信息，使用多变量logistic回归分析计算了孕妇使用抗抑郁药时新生儿出生缺陷的OR值，并通过将孕早期用药者与其他时段（孕前2-3个月及孕后4-9个月）用药者进行比较而部分调整了潜在疾病的混杂效应。

本项研究所涉及的出生缺陷包括多种心脏缺陷（如圆锥动脉干畸形）、神经管缺陷（如无脑畸形及颅脊柱裂）、脑积水、Dandy-Walker畸形、白内障、青光眼/前房缺损、无耳/小耳畸形、唇/腭裂、食管闭锁、肠闭锁/狭窄、2/3度尿道下裂、肢体缺陷、颅缝早闭、膈疝、脐膨出、腹裂畸形等。具体研究设计及统计学分析方法详见原文。

研究结果

1,562名（5.1%）产下出生缺陷新生儿的母亲及467名（4.1%）对照在孕早期使用过抗抑郁药，最常用的药物包括舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛及安非他酮。其中，舍曲林、氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰的使用随年份的推移呈上升趋势。

图1 各种抗抑郁药使用比例随年份推移的变化情况（Anderson KN, et al. 2020）

未调整潜在疾病因素——孕早期用药者与未用药者的比较

仅调整种族、孕前体重指数、受教育程度、孕早期吸烟/饮酒因素时，帕罗西汀和氟西汀是调整后比值比（aOR）升高条目比例最高的两种SSRI，其次为西酞普兰和舍曲林；艾司西酞普兰所有出生缺陷的aOR无一升高。

对于文拉法辛而言，大部分出生缺陷的aOR升高，且部分幅度较大（aOR 3.34 [95%CI, 1.69-6.60]-5.26 [95%CI, 1.96-14.12]）。安非他酮有三项aOR升高。由于数据量较大，具体结果详见原文附录（Supplement）。

部分调整潜在疾病因素——孕早期用药者与其他时段用药者的比较

此时，SSRI的大部分心脏缺陷aOR较未调整时下降，如氟西汀的肺静脉回流异常aOR由2.56（95%CI, 1.10-5.93）下降至1.89（95% CI, 0.56-6.42）。然而，有两个aOR并未下降，分别为氟西汀与主动脉缩窄（aOR, 2.06）及西酞普兰与房室隔缺损（aOR, 3.73）。

另一方面，SSRI的非心脏缺陷aOR升高往往继续存在或有所放大，如舍曲林与膈疝（aOR, 2.72）、氟西汀与食管闭锁（aOR, 2.61）、帕罗西汀与无脑畸形/颅脊柱裂（aOR, 3.43）、帕罗西汀与腹裂（aOR, 2.11）、西酞普兰与膈疝（aOR, 5.11）。艾司西酞普兰的一系列出生缺陷aOR仍无一升高。

部分调整原发病因素后，文拉法辛大部分升高的aOR仍保持在升高状态，且部分相关性有所增强，如无脑畸形/颅脊柱裂（aOR, 9.14; 95%CI, 1.91-43.83）。安非他酮的膈疝aOR升高（aOR, 6.50）。敏感性分析的结果与主要分析类似。

结论

基于上述结果，研究者发现了孕早期使用抗抑郁药与特定出生缺陷的某些相关性。其中，使用文拉法辛时相对风险升高的出生缺陷数量似乎最多，但鉴于证据相对有限，这一结果仍有待进一步确认。

本项研究同时提示，评估此类风险时，孕妇潜在疾病因素的混杂效应需要加以考虑。总之，药物的利弊需要与抑郁或焦虑不加以治疗的后果相权衡，以制定更理想的治疗决策。

同期发表的社论[2]中，美国西北大学医学院Katherine L. Wisner博士等指出，很多新生儿出生缺陷相当罕见，如特定心脏缺陷的发生率为1/1 000-16 000；即使相对风险升高1倍，绝对风险仍然很低。

关于本项研究结果的潜在生物学机制，胎儿期内5-HT及其受体对依赖于单胺的心脏结构及功能发育起到关键的塑形作用，而改变产前突触内5-HT水平的药物则可能升高先天畸形的风险。然而，针对上述观点的证据仍不确切。

无论如何，对于一些妊娠期患者而言，回避用药并不现实。未来必须继续开展研究，以提高治疗决策的先进性，最终改善这一敏感人群的转归。

文献索引：

1. Anderson KN, Lind JN, Simeone RM, et al. Maternal Use of Specific Antidepressant Medications During Early Pregnancy and the Risk of Selected Birth Defects. JAMA Psychiatry. Published online August 05, 2020. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.2453

2. Wisner KL, Oberlander TF, Huybrechts KF. The Association Between Antidepressant Exposure and Birth Defects—Are We There Yet? JAMA Psychiatry. Published online August 05, 2020. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.1512