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NMOSD

1. 患病率性别差异

NMOSD的总体患病率为0.3-4.4/100000之间，血清阳性患者的女男比例高达9:1–10:1，大约一半的病人为育龄妇女。女性激素水平的变化显著影响NMOSD的风险。有研究显示，在AQP4抗体阳性患者中，年龄<15岁、15-40岁和>40岁的女男比例分别为3:1、23:1和5:1。而在AQP4抗体阴性患者中，15-40岁和>40岁的女男比例为1:1.2。

2. 生育与更年期

目前尚无关于NMOSD对女性生育影响的研究，但已有研究表明9种水通道蛋白（AQP）（AQP1–AQP9）在雌性生殖道有表达，并可在成年哺乳动物的子宫、宫颈、卵巢和阴道中检出。各种水通道蛋白的表达均可被类固醇性激素调节。在中枢神经系统中，AQP4在脑室周围区域和参与调节促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的下丘脑室旁核高度表达，提示AQP4抗体可能影响女性的生殖功能。此外，免疫抑制剂，如环磷酰胺或米托蒽醌，也会降低卵巢储备和生育能力，在年轻患者中通常应避免使用。

3. 妊娠期和产后

母体疾病活动：性激素，主要是雌激素，但也包括孕酮和睾酮，在数量和质量上对免疫功能都有影响。众所周知，怀孕可以改变自身免疫疾病的进程。一般来说，它能稳定Th1相关疾病，如类风湿性关节炎和MS，但会导致Th2相关疾病恶化，如系统性红斑狼疮。越来越多的数据表明，妊娠影响NMOSD的病程，NMOSD患者产后复发的风险增加，特别是在分娩后的前3-6个月。由于免疫治疗的停止，在怀孕的前三个月，复发风险也可能增加。

妊娠结局：NMOSD发病显著增加流产风险。此外，流产与孕前和妊娠期疾病活动有关。NMOSD流产增加可能与胎盘AQP4表达有关。胎盘AQP4的表达在妊娠中期很高，然后在妊娠末期逐渐降低。胎盘AQP4的表达理论上可能导致不良妊娠事件。

4. 妊娠期维持性免疫抑制治疗

由于NMOSD复发的严重性，与妊娠相关的停药可能会增加患者残疾的风险。因此，怀孕要有计划。由于甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）和米托蒽醌等免疫抑制剂的致畸性和流产风险，不建议在妊娠期间使用，妊娠前必须停药。妊娠期间可使用的药物有硫唑嘌呤，或最后一次注射利妥昔单抗后受孕。小剂量泼尼松龙和每月静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在妊娠期间也被认为是安全的。妊娠期可使用皮质激素治疗致残性复发，类固醇难治性或严重发作可考虑血浆置换。

自身免疫性脑炎

1. 患病率性别差异

抗N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎：占所有血清阳性AE综合征的40%。一项纳入577例患者的研究显示，81%为女性，中位年龄为21岁，37%年龄小于18岁，5%年龄大于45岁。女性占优（88%）在青春期和更年期之间尤为明显。12岁以下（男性39%）和45岁以上（男性43%）的性别差异不明显。值得注意的是，12-45岁的女性肿瘤相关性（53%）最高（女性<12岁为6%，>45岁为25%），而在男性中，肿瘤相关性随着年龄的增长而增加（<12岁为0%，12-45岁为7%，>45岁为25%）。大多数肿瘤是卵巢或卵巢外畸胎瘤（96%），在一定程度上解释了性别和年龄分布，卵巢畸胎瘤是12-45岁患者最常见的卵巢肿瘤。

然而，即使在抗NMDAR脑炎的非肿瘤病例中，这一年龄组的女性比例更高（女男比例为3.6:1）。由于副肿瘤性抗NMDAR脑炎在大多数情况下具有良好的预后，畸胎瘤早期治疗后复发率较低，且不会从进一步的“二线”免疫抑制中获益，这些女性的治疗不同于非副肿瘤变异患者。

抗富含抗亮氨酸的胶质瘤抑制1-（LGI1）脑炎：是第二常见的AE，多见于老年人，男性比例稍高。LGI1脑炎遗传易感性较强，几乎90%的患者是HLA-DRB1*07:01和相关单倍型的纯合或杂合携带者。此外，LGI1脑炎中的自身抗体通常属于IgG4亚类，具有遗传倾向。但这种遗传倾向无性别差异。

抗接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）脑炎：通常见于老年人，男性比例稍高。类似于抗LGI1脑炎，抗CASPR2脑炎已被证明与IgG4亚类的非补体结合抗体有关，并且具有很强的遗传倾向，与不同的HLAⅡ类单倍型（HLA-DR）高度相关。

抗谷氨酸脱羧酶（GAD）脑炎：通常见于20-40岁患者，女性多见。

其他AE亚型：大多女性比例稍高或男女比例相当。

2. 生育与更年期

目前尚无研究探讨AE期间或AE后女性的生育能力，而神经系统残留症状、重症监护或免疫治疗的并发症以及次要的社会经济因素，都有可能导致受孕率降低。在所有AE患者中，抗NMDAR脑炎和GAD脑炎在育龄期最常见，而其余AE亚型通常为绝经后。一般来说，所有免疫抑制剂都有降低生育率和致畸性的潜在风险。在除IVIG以外的任何免疫抑制剂使用期间，必须告知患者是否需要避孕。但类固醇（非高剂量）、硫唑嘌呤和利妥昔单抗对生育能力或致畸性的影响较小。此外，在抗NMDAR脑炎中，25-50%的病例由畸胎瘤引起，有时需要进行单侧卵巢切除术，而未来另一个卵巢受累可能会影响生育能力。

3. 妊娠期和产后

目前尚无确凿的证据表明，在怀孕期间患有抗NMDAR脑炎或在疾病恢复后怀孕的患者中，致畸率或婴儿发育迟缓率会增加。

有个案报道了一例儿童因皮质发育不良而出现发育迟缓和癫痫，其母亲从妊娠7周开始患有抗NMDAR脑炎，后来死于感染性休克。多种并发症、子宫胎盘功能不全和孕龄34周分娩最有可能与皮质发育不良有关发育不良。另一例患儿，其母亲在妊娠37周患上抗NMDAR脑炎，在分娩3周后死于弥漫性脑水肿。而胎盘抗NMDAR抗体转移被认为是原因。除这两个病例外，还有10例报告的儿童（中位年龄12岁）发育正常。

总之，目前尚无明确的证据表明免疫介导对胎儿发育有直接影响，因此没有流产的指征；由于重症监护治疗、癫痫发作和可能的自主神经功能障碍，妊娠应被视为高风险，并密切监测胎儿窘迫的迹象；AE并发症对未出生婴儿的危害可能大于抗惊厥和免疫抑制药物的可能副作用，不应隐瞒这些副作用。

重症肌无力和Lambert-Eaton肌无力综合征

1. 患病率性别差异

50岁以下的MG患者女性比例稍高，比例为1.6:1，晚发性和极晚发性MG显示男性比例稍高，比例为1.65:1。在自身免疫性LEMS中，男女比例相近，而在与癌症（主要是小细胞肺癌）相关的LEMS中，高达70%的患者是男性，年龄超过60岁。在年轻患者中，尤其是女性，MG经常出现其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、结肠炎和其他疾病，可能影响妊娠和妊娠过程以及妊娠期MG治疗的治疗方式。

2. 生育与更年期

MG或LEMS对生育率似乎没有明显影响，但在女性和男性中，使用环磷酰胺治疗后/由于环磷酰胺治疗，生育率可能会降低。环孢素A或他克莫司药物也可能降低男性生育能力。MMF似乎对两性的生育能力都没有影响，MTX可减少男性精子数量。虽然有证据表明激素与免疫系统相互影响，但目前尚无关于MG和LEMS病程与更年期激素状态相关的数据。

3. 妊娠期和产后

虽然口服低至中等剂量的吡啶斯的明（每天约180mg）是一线症状治疗，但高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是静脉注射，可能会引起子宫收缩。泼尼松是怀孕期间首选的免疫抑制剂。硫唑嘌呤或环孢霉素相对安全。MMF、环磷酰胺和MTX是已知的致畸剂，必须在怀孕前停止使用。药物应改为吡啶斯的明单用，或如有必要，与类固醇联合服用，剂量不超过20mg。MG的严重波动或恶化应使用IVIG或血浆置换进行治疗。在妊娠开始前给予利妥昔单抗似乎没有负面影响。

母体疾病活动：妊娠可通过激素等因素影响MG和LEMS的病程。根据荷兰的一项研究，产后被诊断为MG的风险更高。另一项研究显示MG在怀孕期间和之后的比例相等。一项对17例MUSK抗体阳性妇女27次妊娠的回顾性研究显示，分娩后12个月无复发、无先兆子痫、死产或出生缺陷。妊娠期MG/LEMS肌无力的医源性恶化可能是由于静脉注射大剂量镁治疗子痫前期和早搏所致。

妊娠结局：在AChR抗体阳性的MG中，可能会出现关节挛缩和肌肉畸形或更复杂的胎儿乙酰胆碱受体失活综合征（FARIS），后者约占4%的病例。在MG中，已生下患有关节炎或FARIS孩子的母亲应在下次妊娠期间定期接受IVIG或血浆置换治疗，因为在未来的妊娠中发生关节炎或FARIS的风险很大。在LEMS中，到目前为止还没有胎儿关节炎的报道。

新生儿MG和LEMS：与神经肌肉传递相关的母体抗体（AChR、MuSK、针对电压门控钙通道的抗体）通过胎盘的转移从妊娠13周开始，并在分娩期间增强，可能导致新生儿肌无力综合征。有研究显示，在接受胸腺切除术的母亲中，新生儿MG的风险降低了一半，新生儿MG患儿在分娩期间更可能出现胎儿窘迫的迹象。新生儿MG通常持续8-14天，最初的症状大多发生在出生后的前24小时内。新生儿MG的严重程度与母亲MG的严重程度无关。

产科结局：病情稳定的MG和LEMS患者，可以考虑阴道分娩，但常选择剖腹产以最大限度地降低母亲和新生儿的风险。一项回顾性研究显示，35例妊娠中有20例出现产科并发症，胎膜早破和剖腹产最常见。

母乳喂养：母乳喂养和致病性抗体转移的风险尚争议，但目前认为AChR抗体可能通过母乳喂养部分转移。出于其他考虑，建议对患有暂时性新生儿MG或关节炎或FARIS的新生儿进行母乳喂养。母乳喂养的母亲服用高剂量的吡啶斯的明可能很少导致新生儿肠蠕动增加。不仅在怀孕期间，而且在哺乳期间，不建议使用MMF、MTX和环磷酰胺。

小结

综上所述，患有NMOSD、AE或MG/LEMS的妇女怀孕应视为高风险；怀孕前应进行仔细的计划、多学科的沟通，并在可能的情况下控制疾病活动；甲氨蝶呤、霉酚酸酯、米托蒽醌和环磷酰胺必须在怀孕前和怀孕期间意外接触的情况下停用；孕前近期利妥昔单抗可作为各种神经免疫疾病一种治疗选择；Eculizumab可作为重度NMOSD或MG妊娠期间的一种选择；在类固醇、硫唑嘌呤、IVIG和单克隆抗体治疗下，可以考虑母乳喂养。

➤ 对于NMOSD患者，建议：如果停止免疫治疗，则必须牢记妊娠早期可能增加复发风险；妊娠期间复发可使用皮质类固醇或血浆置换治疗；怀孕期间的治疗方案包括硫唑嘌呤、小剂量泼尼松龙和IVIG；根据疾病的严重程度，可以考虑在妊娠期间继续服用硫唑嘌呤，或在最后一次使用利妥昔单抗后不久怀孕；在计划产后治疗时，必须牢记分娩后3-6个月复发风险较高。

➤ 对于AE患者，建议：免疫抑制治疗方案包括妊娠期间的IVIG、皮质类固醇和硫唑嘌呤，以及怀孕前使用利妥昔单抗。

➤ 对于MG/LEMS患者，建议：打算怀孕的MG患者应推迟胸腺切除术；怀孕前的治疗应改为吡啶斯的明或吡咯斯的明与小剂量皮质类固醇的联合治疗，或者可以考虑在怀孕前服用利妥昔单抗；在怀孕期间，小剂量强的松是治疗的选择。也可以考虑用硫唑嘌呤或环孢素治疗；如果怀孕期间出现严重波动或恶化，应给予IVIG；病情稳定的患者可以阴道分娩；对于新生儿肌无力综合征，可以考虑低剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和必要的母乳喂养；分娩后，必须考虑疾病活动的可能恶化。