急性脑梗塞低灌注治疗(低灌注脑梗死基本治疗原则)

导读

2019年中国脑卒中大会暨第九届全国心脑血管病论坛在北京国家会议中心顺利召开。在脑卒中与侧支循环论坛上，来自江西省人民医院神经内科的吴晓牧教授为大家讲解了侧支循环对改善脑血流灌注的作用及改善侧支循环的方法，精彩内容如下。

医脉通整理报道，未经授权请勿转载。

概述

脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的重心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。ASA/ESO指南均将改善脑血流灌注作为脑梗死治疗的主要策略。溶栓、取栓可以打开堵塞通道，抗血小板、抗凝、降纤等方法可以改善患者的血液流变学，而另一种改善脑血流灌注的方式是建立新的通道——开启侧支循环。

侧支循环可以分为三级。一级侧支循环：指通过Willis环的血流代偿；二级侧支循环：指通过眼动脉、软脑膜吻合支及其他相对较小的侧支与侧支吻合支之间实现的血流代偿；三级侧支循环：属于新生血管即毛细血管，部分在缺血后一段时间才可形成。

开启侧支循环的相关研究

1. 预测半暗带存活比例的独立因子

有研究显示，侧支循环是预测半暗带存活比例的独立因子。同时，侧支循环可以决定梗死体积的大小及半暗带比例。在IMS-3期随机开放性试验中，利用CTP（CT灌注）和CTA（CT血管造影）的多模态CT影像对95名急性缺血性脑卒中患者进行了检查。研究证实具有良好侧支循环的患者具有较小的核心梗死体积和较大的不匹配区域比例。

更小的梗死体积和更大的半暗带是患者治疗的关键，对判断治疗的时间窗起着至关重要的作用。另一项研究对130名患者从脑卒中发作到8小时持续使用CTA检测，观察梗死体积的变化情况。结果显示，具有良好侧支的AIS患者具有更小的初始DWI病变体积和较慢的梗死生长速度。这些患者可能是传统的时间窗外的治疗方案候选者。

2. 侧支循环良好，再灌注率高，预后更好

一项研究分析了554名前循环大动脉阻塞的患者在接受血管内治疗后，侧支循环与实现再灌注的情况及预后的关系。研究结果提示，具有良好侧支循环的患者更有利于血管内治疗后早期实现再灌注，且预后更好。

血管堵塞后，可以进行溶栓、取栓，但要注意的是，溶栓、取栓存在再灌注损伤的风险。而开放侧支循环已经成为改善脑血流，保护神经元的重要途径。要实现有效治疗就要第一时间建立侧支循环。开放侧支循环可以延长时间窗，减轻再灌注损伤，改善患者预后；有效增加缺血区血流灌注；并改善微循环，有利于药物最大限度到达缺血区。

要实现真正意义的血管再通，血流再通，良好的侧支循环是血管内治疗的基石；实现血管不痛，血流再通，开放侧支循环是非血管内治疗的基石。

3. 侧支循环的动态过程，需要持续干预

一项研究纳入88例脑卒中患者，应用MRI技术动态观察其发病3-6小时内与第3-5天时的侧支循环与预后的关系。结果显示，基线状态下良好的侧支与较大的半暗带及较小的梗死体积有关；基线状态时良好但随后侧支变差的患者梗死体积明显增大。

侧支循环状态越好，梗塞体积越小。一项研究结果显示，rLMC评分可以通过CTA评价区域软脑膜二级侧支循环，rLMC评分显示，侧支循环较差的情况下，发病后24小时的梗死体积较大；侧支循环较佳的情况下，其发病后24小时梗死体积较小。（与其他评分相比，rLMC评分的信度和效度高，真实可靠，对预后的预测价值更高。通过评分定义的侧支循环是急性缺血性脑卒中预后的独立预测因素。）

非药物改善脑侧支循环

非药物改善脑侧支循环的措施主要有头部位置、扩容治疗、主动脉部分闭塞、蝶腭神经节刺激、体外反搏、搭桥手术等。

1. 头部位置

一项研究探讨缺血性卒中患者头部位置改善脑侧支循环的作用，该研究共入组11093名患者（86% IS，8% HS，6% TIA）。平躺或抬高头位（≥30°）NIHSS 为4，平均发病时间14小时，12%患者溶栓治疗，研究结果显示90天时神经功能改善没有显著差异，亚组分析也未显示获益（神经功能改善比例，住院时间等），两组间未显示不良反应有差异。

2. 主动脉部分阻断术

STENTIS研究是一项前瞻性、随机、单盲、多中心国际研究，观察NeuroFlo+规范药物治疗VS规范药物治疗急性缺血性卒中的安全性与有效性。通过主动脉部分阻断术改善大脑灌注。Neuro Flo导管是一个有两个可充气气囊的导管系统，气囊放置在降主动脉，分别位于肾动脉上方及下方。充气的气囊部分阻断主动脉，增加脑血流。纳入了起病14小时内的缺血性卒中患者。主要安全性终点指标为90天时残疾程NIHSS、mRS、BI、Glasgow。

主要研究结果显示，安全性和有效性在两组间没有显著差异。亚组分析中，年龄小于70岁、NIHSS评分8-14分、发病后5小时接受治疗者预后较对照组改善。

3. 蝶腭神经节刺激术

蝶腭神经节刺激术激活副交感神经，加强对颅内血管的支配，使血管扩张，增加同侧大脑半球的血流量。动物试验以显示可增加脑血流量和减少梗死体积。临床研究正在进行中。

4. 扩容治疗

扩容研究可追溯到20世纪60年代，低分子右旋唐酐和羟乙基淀粉，Cochrance系统评价显示早期扩容可降低肺栓塞和下肢DVT的趋势，但并未改善神经功能和降低死亡率。对一般缺血性卒中患者，不推荐扩容；对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症。

5. 其他

动物研究提示升高血压可能增加脑血流量，减少梗死体积。目前缺乏高质量的临床研究。部分研究提示升压治疗可能改善神经功能，但卒中后可能已出现反射性血压升高，升压治疗可能增加出血转化、反射性心动过缓及缺血性肠病的风险。特殊情况下可使用升压治疗，要密切监测心功能和神经功能。

一氧化氮（NO），内源性血管扩张剂，吸入后具有独特的肺部作用。被批准用于治疗肺部血管收缩性疾病，如新生儿持续肺动脉高压。前期研究发现NO可增加脑血容量（CBV），而不影响脑血流量（CBF）

药物改善侧支循环

药物改善侧支循环的措施主要有诱发高血压、白蛋白、一氧化氮、干扰素α抑制剂、红细胞生成素、营养因子、他汀类药、磷酸二酯酶抑制剂、干/祖细胞、丁基苯酞、尤瑞克林、前列地尔、氢溴酸樟柳碱等。

1. 丁苯酞第一时间开放侧支循环——改善患者神经功能

一项研究纳入100例急性前循环脑梗死患者，随机分为治疗组50例和对照组50例。对照组给予基础治疗。治疗组在基础治疗上加用丁苯酞注射液100ml，静滴，2次/日，14d为一个疗程。观察丁苯酞注射液治疗急性前循环脑梗死的临床疗效及对侧支循环的影响。

结果显示，丁苯酞治疗组在第7天及第14天开放侧支循环患者的比例明显高于对照组，且NIHSS评分变化率显著优于对照组。

另一项研究纳入61例急性脑梗死（病程＜6h）患者，随机分为丁苯酞组与对照组；在脑梗死常规治疗的基础上，丁苯酞组加用丁苯酞软胶囊0.2g口服4次/d。两组患者分别在治疗前及治疗后12小时进行CT关注成像检查，观察并比较两组缺血低灌注区及缺血中心区的面积，以及两组患者治疗后缺血低灌注改善、梗死区未扩大和存在缺血半暗带的比率。研究证明丁苯酞能明显改善急性脑梗死患者的脑缺血低灌注，延长半暗带组织的存活时间，挽救缺血半暗带组织，并避免缺血梗死区扩大。

2. 尤瑞克林有效改善急性缺血性脑卒中患者缺血组织的侧支循环

一项对急性大脑中动脉缺血性脑卒中患者的研究显示，尤瑞克林组侧支血管建立的评分显著高于对照组，表明尤瑞克林组具有良好的侧支循环血管建立。

一项随机对照研究纳入急性大脑中动脉（MCA）脑梗死患者40例，分为HUK治疗组和对照组，每组各20例，与治疗前1天、治疗后第7天机第30天采集两组被试的扩散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI）图像，比较两组治疗前后梗死中心区和缺血半暗带的血流灌注情况。然后采用对比剂增强MRA（CE-MRA）技术比较两组治疗前后梗死周围区软脑膜侧支循环的建立情况。

对发病48h内的急性缺血性脑卒中患者的研究显示，治疗后尤瑞克林组梗死中心区和缺血半暗带区的局部脑血流（rCBFA）均较治疗前显著增加（P＜0.05）。

对发病6-72h的缺血性卒中患者研究显示，治疗12天尤瑞克林组患者血管内皮生长因子（VEGF）和apelin水平显著高于对照组（P＜0.01），表明尤瑞克林可能激活了VEGF和apelin/APJ通路，促进卒中患者血管再生。

3. 氢溴酸樟柳碱改善侧支循环和微循环

樟柳碱可使闭锁的微动脉及前毛细血管括约肌开放，改善脑组织灌注。樟柳碱对氯化钾（KCL）、苯肾上腺素（PHE）预收缩的血管有舒张作用。研究显示，注入樟柳碱后，可使闭锁的微动脉及前毛细血管括约肌开放，消失的微血管自律运动初选。微血管振幅范围增强为原波动范围的10倍以上。

4. 前列腺素类保护内皮细胞间连接结构，维持BBB完整性

前列地尔能够减缓缺血后脑组织中血管内皮钙黏蛋白素（VE-cadherin）血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA表达水平的上升，从而减缓缺血再灌注损伤对微血管内皮细胞VE-cadherin）蛋白的破坏，从而保护了微血管内皮系统细胞间重要的连接结构。

贝前列素钠和前列腺素E2可以通过激活cAMP-RAP1通路，增加组织蛋白酶K（CTSK）和黏附结构（AJ）的重塑性，进而增强内皮细胞的屏障作用。

小结

➤ 改善脑侧支循环可改善患者预后；

➤ 侧支循环可能成为新的治疗靶点；

➤ 重视药物与非药物治疗结合，急性期与慢性期治疗结合；

➤ 改善脑侧支循环确切、有效的方法还不多，证据还不充分，有待进一步研究。