脑梗塞双抗治疗适应症(脑梗塞的双抗治疗)脑梗塞双抗治疗适应症(脑梗塞的双抗治疗)
作者：邱树卫 黄渤 易昕
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
缺血性卒中或是神经科最简单的病种，简单到很多兄弟科室都来分一杯羹，但也最复杂的病种，其用药颇为讲究，因为相关临床证据非常多，不能乱来。
抗血小板聚集是脑梗死治疗和预防的基础方案，临床上每天都要面对。尽管可供选择的抗血小板药物就两三个，但是个体化用药之讲究，却让刚入门的神经科大夫和培训医生摸不着头脑。有的需要双抗，有的需要单抗，服用多少剂量，应用多长时间，条条框框说法很多，越学越迷惑。
急性脑梗死抗血小板治疗千姿百态对于采用静脉溶栓患者，24小时之后头颅CT未见出血可以抗血小板治疗，而且往往是单抗，似乎约定俗成，没有争议。尽管有时也采用双抗，但基本上属于个体化治疗。
对于TIA/轻型卒中，发病24小时之内采用双抗治疗，早已深入人心，尽管存在过度双抗嫌疑。
然而，对于未接受静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者（非小卒中），抗血小板治疗各医院、各个人用药不一致，差异很大。采用阿司匹林100mg似乎力度不够，采用翻倍剂量比如阿司匹林200-300mg担心出血风险。许多情况下，都是采用阿司匹林100mg以应对。甚至，很多人在急性期给予双抗治疗，尽管证据很不充分，很多单位切切实实就是这么操作的。
另外一个问题，使用疗程也说法不一。比如阿司匹林200mg或300mg应用多长时间，3-5天，1周，2周还是4周？颇为纠结。至少，笔者很少看到有人用到1周或2周以上。
实际上，阿司匹林100mg抗血小板是经循证验证的长期二级预防最佳方案，而不是急性期治疗的最佳剂量。卒中后1周内复发风险最高，进展性卒中发病后36小时内风险最高，因此，急性期选择更优方案和剂量有助于降低卒中复发风险。这方面的研究，一直在进行。
有时候出发太久，忘了初衷。尽管各项新研究和新药层出不穷，不妨回到起点，回顾一下急性期脑梗死阿司匹林治疗推荐意见的源头。
未溶栓的急性脑梗死抗血小板指南推荐2014版本中国缺血性脑卒中诊疗指南这样说：不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300 mg/d（Ⅰ级推荐，A级证据）。急性期后可改为预防剂量(50~325 mg/d)。
2018版本中国急性缺血性脑卒中诊疗指南这样说：“对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林160-300mg/d治疗（I级推荐，A级证据）。急性期后可改为预防剂量（50-300mg/d）”。
所以，尽管剂量略有微调，但是新版旧版指南都是推荐急性期更高剂量阿司匹林抗血小板。但是，临床上似乎很少采用该推荐，最大的担忧是出血风险，尤其是大面积脑梗死患者，担心大剂量、长时程阿司匹林治疗增加出血风险。有规则而不依，致乱象层生。
作出上述推荐的证据来自于1997年的IST和CAST研究。这两项大型试验奠定了阿司匹林在脑梗死急性期治疗的地位。
IST与CAST研究：奠定阿司匹林治疗急性脑梗死基石地位IST研究是大型随机开放性国际性卒中试验，采用析因设计比较阿司匹林和肝素对发病48小时内急性脑梗死的治疗效果，分为六组，共纳入19435例患者（图1）。阿司匹林组每天服用阿司匹林300mg，时间14天。随机化平均时间19小时。
图1 IST研究分组情况
结果显示，相较于未服用阿司匹林患者，阿司匹林组缺血性卒中风险显著降低（2.8% vs 3.9%，图2），出血性卒中风险发生率没有变化（0.9% vs 0.8%），而死亡或非致死性卒中风险亦显著降低（11.3% vs 12.4%，图2）。关于肝素的作用，此处省略。
图2 IST与CAST研究结果
CAST研究是大型随机安慰剂对照试验，研究对象是中国人群发病48小时以内的缺血性脑卒中患者，共纳入21106例患者，分为阿司匹林组（n=10554）和安慰剂组（n=10552）。前者服用阿司匹林100mg，后者服用安慰剂，时间4周。随机化平均时间为发病后25小时。
结果显示，4周后阿司匹林组死亡风险下降14%（图2），阿司匹林组缺血性卒中发生率显著低于安慰剂组（1.6% vs 2.1%,），出血性卒中发生率轻度增加（1.1% vs 0.9%），但没有统计学差异。
所以，2018中国急性缺血性脑卒中诊疗指南才推荐，未溶栓患者急性期予阿司匹林160-300mg抗血小板。然而，“急性期”就让人捉摸不定，也就是使用时长，后文有所涉及。
困惑和思考然而，尽管这两项研究奠定了阿司匹林在急性脑卒中治疗中的基石地位，然而，临床上却甚少按照该研究方案进行治疗。就算能够处方阿司匹林200-300mg，给药时间却很少按照上述的14天或4周。究其原因，可能与担心出血风险增加有关，或者与用药习惯有关。
1. 卒中严重程度与抗血小板出血风险
IST与CAST研究均没有提及卒中的严重程度。大面积脑梗死自身即为出血转化的独立危险因素，此类患者按照两项研究所提供的方案抗血小板是否增加出血转化风险，本人没有见过这两项研究的分层分析结果。但是，它们的研究方案，或许能够有所提示。
首先，IST研究明确提及，纳入卒中患者，不考虑卒中严重程度，只要是48小时以内的急性脑梗死均可入组；其中，昏迷患者比例为1%，嗜睡-昏睡（drowsy）患者比例为22%，清醒患者比例77%。如果将前两者认为是严重或较为严重的卒中，那IST研究表明2周300mg阿司匹林并未增加严重卒中患者出血风险。CAST研究同样没有回避严重卒中患者，其嗜睡-昏迷（drowsy/coma）患者比例为13%，而4周阿司匹林160mg似乎仅轻度增加出血风险。
这表明，即使对于严重卒中患者，“大剂量”阿司匹林并未增加出血风险。
2. “大剂量”阿司匹林使用疗程
大剂量阿司匹林应用时长，IST研究为2周，CAST研究为4周，然而临床上很少这么操作。2014与2018版本指南中均推荐，急性期使用阿司匹林150/160-300mg。这便涉及“急性期”的定义问题，2014版本指南定义为卒中后2周。2018版本有所更新，小卒中为1周，重型为1个月，不大不小应该还是2周。如此一来，非溶栓的急性脑梗死采用大剂量阿司匹林160-300mg治疗2周似乎是可取的。
然而，仍有人担心出血风险。或许POINT研究中阿司匹林的使用可以给我们一些启示。POINT研究是比较双抗VS单抗对TIA/轻型卒中的治疗和预防效果。其阿司匹林用药由医生自行决定，50mg-325mg不等。但是研究者推荐，发病后前5天，每天阿司匹林162mg，其后改为81mg。按照这个方案，临床上或可采用阿司匹林160-300mg，连用5天，但是需要研究来验证。
小结急性脑梗死的抗血小板问题，看似简单，实则内容非常丰富。非溶栓急性脑梗死尽早给予160-300mg阿司匹林将有效降低缺血性卒中复发风险，使用两周后可改为预防剂量，使用时长仍值得进一步研究。
参考文献：
[1] The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997, 349(9065):1569-1581.
[2] CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997, 349(9066):1641-1649.
[3] Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, Kim AS, Lindblad AS, Palesch YY: Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018, 379(3):215-225.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
