复发性流产免疫治疗(复发性流产免疫治疗是什么意思)

在妊娠状态下，母体产生的自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞，影响胚胎的种植及其今后的生长发育，严重者可导致复发性流产（RSA）、早产、胎儿生长迟缓（FGR）、羊水过少、死胎、子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高和低血小板综合征(HELLP综合征)等不良妊娠结局。常见的较易合并RSA的风湿免疫病有：系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）、未分化结缔组织病（UCTD）等。

实验室检测指标

1. 排除因夫妻染色体（基因）异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌系统紊乱、感染因素及出凝血功能异常引起的RSA等病因。

2. 常用的免疫指标包括：抗核抗体(ANA)谱[包括可提取核抗原抗体(ENA)]、抗磷脂抗体（aPL）[包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(aCL)IgG/IgM/IgA亚型、抗β2-糖蛋白1抗体(anti-β2GP1)]IgG/IgM/IgA亚型、抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(ANCA)、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、外周血淋巴细胞亚群计数、抗凝血酶、蛋白S、蛋白C等。

3. 目前尚无大样本、多中心随机对照试验(RCT)研究证实细胞因子、外周血自然杀伤(NK)细胞及其他淋巴细胞亚群与RSA的发生相关。

妊娠期可选用免疫抑制剂

1. 妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂：包括小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶（SSZ）、硫唑嘌呤（AZA）、他克莫司（FK506）、环孢素（CsA）等。

2. 环磷酰胺（CYC）：CYC在妊娠早期使用有致畸性和致流产性，只有在妊娠中、晚期病情严重，而其他免疫抑制剂无法控制的风湿免疫病患者中，为挽救患者的生命时才考虑使用。但临床医师仍需谨慎使用CYC，同时考虑终止妊娠。

3. 生物制剂：肿瘤坏死因子抑制剂（anti-TNFi）虽可通过母-胎屏障，但在妊娠期使用未观察到明显的致畸事件。

英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）可在胎儿体内聚集，而赛妥珠单抗（certolizumab）、依那西普（etanercept）穿透胎盘能力较弱。

因体内留存的药物作用，为避免使用疫苗继发感染，国外指南建议应用过此类生物制剂的婴儿在出生后6个月内禁止接种减毒活疫苗。

4.妊娠期避免使用的药物：妊娠期应避免使用MTX、来氟米特（LEF）、霉酚酸酯（MMF）、沙利度胺、雷公藤等。如有计划妊娠，建议MTX至少停药3个月，MMF至少停药6周，沙利度胺至少停药4周，CYC、雷公藤至少停药半年以上，来氟米特可能至少停药2年或借助螯合剂（消胆胺或考来烯胺）降低血药浓度至<0.02 mg/L，再考虑受孕。

5. 注意事项：

1. 在选用免疫抑制剂或免疫调节剂前，需确认是否患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史。

2. 妊娠可引起大多数风湿免疫病患者在妊娠期间或分娩后出现病情活动，对于计划妊娠或已妊娠的风湿免疫病患者，建议进行生殖科、妇产科与风湿免疫科医师多学科协作诊治，以选择最佳受孕时机，选用妊娠期最合适的免疫抑制剂和治疗方案。

用法用量

1. RSA合并SLE：

SLE多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的结缔组织病，病变除累及重要脏器外，妊娠期常累及胎盘。

SLE导致不良妊娠的主要发病机制为内皮细胞损伤及与自身抗体相互作用形成血栓，并进一步激活炎症反应。

SLE患者流产、死胎、死产、早产、FGR以及子痫前期/子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群，SLE孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和aPL阳性者的不良妊娠结局风险性将明显增加。因此，对RSA合并SLE患者妊娠期的管理除了进行抗血小板和抗凝治疗外，免疫抑制治疗也是必需的，免疫抑制剂应用的目的是控制SLE病情，改善妊娠结局。常用的免疫抑制剂包括HCQ，糖皮质激素、硫唑嘌呤（AZA）、CsA、他克莫司、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等。

给药方案：

1. SLE患者妊娠的条件是泼尼松维持剂量≤10 mg/d（或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等维持治疗）、病情缓解至少12个月以上、未应用免疫抑制剂或已停用6个月以上、或近期未使用妊娠期避免使用的免疫抑制剂、疾病静止的；计划妊娠及妊娠期继续维持之前的糖皮质激素用量而可保持疾病稳定或静止的。

2. 对可耐受者，建议RSA合并SLE患者于计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），并在妊娠期持续服用HCQ直至至少产后3个月。

3. 未使用糖皮质激素的患者若无法耐受单纯服用HCQ或单纯服用HCQ时出现狼疮疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d，或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）治疗。

4. 若HCQ及小剂量泼尼松仍无法控制狼疮活动，可考虑使用AZA[1.5~2 mg/(kg·d)，分2次服用]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次服用]或他克莫司（2~3 mg/d，每12 h服用1次）等妊娠期相对安全的免疫抑制剂。

5. 妊娠期应严密监测患者血压是否升高，有无出现蛋白尿，血小板计数有无减少，肾功能是否异常，抗磷脂抗体谱、补体C3、C4、CH50、抗双链DNA抗体等狼疮活动标志物是否波动，及时识别妊娠期高血压或子痫前期等妊娠期并发症及狼疮肾炎，预防子痫发生，保证母婴安全。

2. RSA合并APS：

APS是一种全身性自身免疫性疾病，以循环中存在中高低度aPL，伴有静脉或动脉血栓形成和/或RSA、FGR、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等为临床表现的一种综合征。APS约70%的患者为女性，好发于育龄期。

根据发病原因APS可以分为原发性和继发性。继发性APS可继发于SLE或其他系统性自身免疫性疾病。有30%~80%SLE患者合并APS，其发生严重产科并发症和不良妊娠结局的风险大于单独SLE或APS。与妊娠相关的aPL主要类型是LA、aCL和抗β2-GP1抗体，其中LA阳性者妊娠不良事件的发生率最高。妊娠合并APS发生并发症的发病率约为30%。

目前研究证实APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成，同时aPL导致母-胎界面的炎症反应也可能是APS患者发生流产的发病机制。单纯的抗凝和抗血小板治疗仍然有20%~30%患者再次发生妊娠丢失。因此，RSA合并APS的患者，除核心的抗凝和抗血小板治疗外，仍需考虑添加免疫抑制剂治疗，如HCQ和糖皮质激素等。

RSA合并APS患者免疫抑制剂给药方案如下：

1. 既往有反复血栓史的APS患者若单用抗凝抗血小板药物无效，推荐联合使用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用）。HCQ应于计划妊娠前3个月开始服用，持续整个孕期。

2. 若以上治疗方案无效或既往有血栓史（尤其是曾有脑血管意外者）、LA、aCL、抗β2-GP1抗体双阳性或三阳性的APS患者，可考虑在妊娠早期加用小剂量糖皮质激素（如泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。

3. 若联合使用HCQ、小剂量糖皮质激素和抗凝抗血小板方案治疗仍无效，需考虑采用IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]或血浆置换等方法治疗。

生殖中心介绍

山西省妇幼保健院（山西省儿童医院）生殖医学中心创建于2003年，历经19载风雨春秋，经过几代人的共同努力，尤其是伴随着近几年生殖医学技术的高速发展，已发展成为集医疗、教学、科研于一体，技术力量雄厚、学科特色鲜明的生殖专科治疗中心，并使本中心一直处于山西省生殖医学界的领先地位，同时也是华北地区规模最大的生殖医学中心之一。我中心被国家卫生部批准开展常规试管婴儿技术、卵胞浆内单精子注射试管婴儿技术、胚胎植入前遗传学诊断试管婴儿技术、供精人工授精技术等，是全国被批准开展上述全部技术的少数医院之一，是山西省唯一一家可同时开展第一代、第二代、第三代“试管婴儿”技术的专业医疗机构。每年可完成7500余例试管婴儿周期，截止目前20000多名试管宝宝出生，为无数不孕家庭带来欢乐。

中心成立以来，经过几代人的辛勤耕耘与经验积淀，学科队伍不断发展壮大，临床医疗成绩日益显著，尤其是自2011年起，在海归博士武学清主任的带领下，不断进行技术革新，填补了山西省生殖医学领域的多项空白：2011年全国首家开展卵胞浆内形态选择单精子显微注射受精试管婴儿诞生；2012年于我省首家开展胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术，并于2013年初成功分娩健康婴儿；2013年5月我省首例冷冻睾丸组织“试管婴儿”分娩；同年，山西省首例卵子冷冻试管婴儿成功；2014年我中心率先成为国家卫生计生委全国首批批准的具有胚胎植入前遗传学筛查资质的13家中心之一；2015年山西省首例胚胎植入前筛选（PGS）试管婴儿在中心成功；2018年5月山西省首例阻断多囊肾遗传基因婴儿出生。目前，中心每月可完成试管婴儿600周期以上，在场地、仪器设备、技术种类、技术力量和成功率上位居国内领先水平，连续三年临床妊娠率可达55%以上，综合技术居国内领先水平。

在全科同仁风雨同舟、共同努力下，中心已发展成为实力雄厚、人员精干、结构合理、专业完善的临床平台学科。现有专业技术人员共126人，其中高级职称20人，博士后4人，博士22人，硕士22人，归国留学6人。中国工程院郭应禄院士担任中心名誉主任，并成立郭应禄院士及中国科学院刘以训院士两个院士工作站，同时与国内外多所著名大学及研究中心建立了长期合作关系。中心以开展业务为依据分为妇科生殖组、妇科手术组、男科、中医组、遗传组、免疫组及胚胎组。拥有包括Storz宫腹腔镜、Olympus宫腔镜、莱卡手术显微镜、Nikon卵胞浆内单精子显微注射系统、辅助孵化系统、48台CO2培养箱、Time-laps，纺锤体观察仪等国际一流设备。中心已发展成为山西省首家从不孕不育检查、治疗、辅助生殖技术到妊娠相关并发症处置以及产前诊断等一系列与生殖相关的综合技术平台。

常规诊疗项目

女性不孕症的诊治；男性不育症的诊治；复发性流产的诊治；多囊卵巢综合征、月经失调、高泌乳素血症等女性生殖内分泌疾病的诊治；孕前咨询和检查；女性生育能力评估

辅助生殖技术

夫精人工授精（AIH）；体外受精-胚胎移植（IVF-ET，“试管婴儿”）；供精体外受精-胚胎移植（供精“试管婴儿”）；卵胞浆内单精子显微注射（ICSI，第二代“试管婴儿”）；睾丸穿刺取精-卵胞浆内单精子显微注射（TESA -ICSI）；胚胎冷冻及复苏；精子冷冻及复苏；胚胎植入前遗传学检测（PGT，第三代“试管婴儿”）

特色诊疗项目

复发性流产专家门诊（复发性流产系列检查和保胎治疗）；子宫内膜着床窗检测（针对胚胎反复着床失败的患者，排查子宫内膜因素）；薄型子宫内膜、胚胎反复着床失败患者的宫腔灌注治疗

本公众号为崔医生本人，欢迎转发到朋友圈

所有图片均取自网络，不做商业用途

有版权争议请与本人联系。