慢性粒单核细胞白血病治疗(慢性粒单核细胞白血病治疗方案)

MBG453是一款靶向TIM-3受体的单克隆抗体。MBG453通过抑制TIM-3受体的功能，可以起到同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞的作用，不但可以杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力。

作为免疫调节蛋白TIM家族的一员，TIM-3于2002年首次被发现。在体内，TIM-3是一种负调控的免疫检查点，存在于多种不同类型的免疫细胞中，包括了T细胞、调节性T细胞、树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞，其表达水平与急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的严重程度相关。

TIM-3也是继CTLA-4和PD-1之后免疫疗法研究领域的新兴靶点。此外，研究还表明，抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用，用于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者。

截至目前，全球范围内尚无TIM-3单抗获批上市，诺华的MBG453是同类药物中研究进展最快的产品之一，即将开启中国的新征程。

研究药物：MBG453(III期)

试验类型：对照试验（MBG453+阿扎胞苷 VS 安慰剂+阿扎胞苷）

试验题目：阿扎胞苷联合MBG453治疗IPSS-R分层中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2型（CMML-2）患者的随机、双盲、安慰剂对照III期多中心研究

适应症：较高危骨髓增生异常综合征/慢性粒单核细胞白血病-2型

1、必须在参与研究前获得已签署的知情同意书。

2、签署知情同意书时年龄≥18岁。

3、基于2016年WHO分类标准（Arber et al 2016），经当地研究者评估，形态学确诊为骨髓增生异常综合征（MDS），并根据修订的国际预后评分系统（IPSS-R），属于以下预后危险度类别之一：极高危（>6分） 高危（>4.5分 - ≤6分） 中危（>3分 - ≤4.5分） 或 基于WHO 2016年分类标准（Arber et al 2016），经当地研究者评估，形态学确诊为慢性粒单核细胞白血病-2，且WBC < 13×10^9/L。

4、根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南，研究者认为有阿扎胞苷治疗适应症。

5、根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估），研究者认为不适合接受强化化疗。

6、根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估），研究者认为不适合进行造血干细胞移植。

7、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0、1或2。

8、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m^2（当地实验室基于肾脏疾病饮食调整[MDRD]公式估算）。

9、AST和ALT ≤ 3×正常值上限（ULN）。

10、总胆红素 ≤ 1.5×ULN（孤立的Gilbert综合征除外，该类受试者仅在符合直接胆红素≤1.5×ULN时可纳入）。

11、受试者能够与研究者沟通，并有能力遵守研究程序的要求。

1、既往任何时间曾暴露于靶向TIM-3的治疗。既往免疫检查点抑制剂（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2）或癌症疫苗治疗是允许的，除非该药物在随机分组前4个月内给药。

2、既往接受过任何抗肿瘤药（包括化疗、来那度胺和去甲基化药物[HMA，如地西他滨或阿扎胞苷]）一线治疗中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（根据IPSS- R）或CMML。但允许在随机分组前接受羟基脲或白细胞去除术治疗以降低WBC计数。

3、随机化前4周内或研究治疗5 个半衰期内（以较长者为准）接受过研究治疗 如果接受过检查点抑制剂治疗：必须在随机化前至少间隔4个月才能允许随机。

4、当前正在使用或在随机分组前14天内使用过全身类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松或等效药物）或任何免疫抑制治疗。允许使用局部、吸入、鼻用、眼用类固醇。替代治疗和在输血情况下使用的类固醇是允许的，且不视为全身治疗的一种形式。

5、随机化前30天内接种过活疫苗。

6、对研究治疗的任何成分（阿扎胞苷或MBG453）或其赋形剂，或对单克隆抗体有重度超敏反应史。

7、根据2016年WHO分类标准（Arber et al 2016）患有骨髓增生异常综合征（MDS），且修订的国际预后评分系统（IPSS-R）评分≤3的受试者。

8、根据WHO 2016年分类标准诊断为急性髓系白血病（AML），包括急性早幼粒细胞白血病和髓外急性髓系白血病。

9、根据WHO 2016年分类标准诊断为原发性或继发性骨髓纤维化（Arber et al 2016）。

10、根据WHO 2016年分类标准诊断为治疗相关髓系肿瘤（Arber et al 2016）。

11、器官移植史或异基因造血干细胞移植史。

12、既往患有恶性肿瘤的受试者，以下情况除外：a） 仅接受过支持疗法（如生长因子、TGFβ相关药物）或未经治疗的较低危MDS病史的受试者有资格入选；b） 接受过适当的来那度胺治疗且随后治疗失败的较低危MDS病史的受试者有资格入选；c） 受试者有恶性肿瘤已充分治疗的病史，且在本研究过程中没有正在进行的或可能需要接受的全身性抗癌治疗（指化疗、放疗或手术）。正在接受辅助治疗（如激素疗法）的受试者有资格入选。然而，发生治疗相关肿瘤的受试者不适合入选（见排除标准10）。

13、活动性自身免疫性疾病需要进行全身治疗（如，10 mg/天泼尼松或等效药物，或任何免疫抑制剂治疗）。

14、任何并发的严重和/或未控制的医学状况，包括显著的心脏异常或心脏复极化异常、QT 间期延长病史或筛选时QTcF > 470 ms。需要进行胃肠外抗细菌、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染受试者，在通过充分治疗已得到控制的情况下有资格入选。

15、活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染。不应排除在抗病毒治疗下疾病得到控制的受试者。

16、HIV感染未通过标准治疗得到控制和/或伴有已知的机会性感染史。

17、研究者认为极有可能导致受试者不依从研究方案的任何其他并发疾病。

18、在接受阿扎胞苷期间和停止该治疗后3个月内不愿意在性交时使用避孕套的性生活活跃的男性。要求所有性生活活跃的男性受试者使用避孕套，以防止他们生育孩子，并防止研究治疗通过精液输送给伴侣。此外，在上述规定的时间段内，男性受试者不得捐献精子，并且其女性伴侣将接受指导以采取高效避孕措施。

19、正在妊娠或哺乳的受试者。

20、有生育能力的女性，定义为所有生理上有怀孕能力的女性，除非她们在接受研究治疗期间和阿扎胞苷末次给药后3个月（或根据相应的当地标签，以时间较长者为准）和MBG453或安慰剂末次给药后150天采取高效避孕措施。

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