认知功能下降治疗用什么药(认知功能下降怎么治疗)认知功能下降治疗用什么药(认知功能下降怎么治疗)
2022年5月30日是第十四个“世界多发性硬化日”，这个特殊的节日由多发性硬化国际联合会（MSIF）于2009年设立，旨在提高人们对疾病的认识，并支持和连接全球280万患有多发性硬化的患者。
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）自身免疫性脱髓鞘和神经退行性疾病，是年轻人非创伤性神经功能障碍的主要原因1。大多数患者在最初病程中表现为复发缓解型MS（RRMS），伴有明显的复发和缓解过程，每次复发后均基本恢复，随着病程进展，多数RRMS患者会发展到进展型阶段，疾病呈缓慢进行性加重 2,3。
疾病修正治疗（DMT）是MS缓解期的标准治疗方法，通过抑制或调节免疫功能来改变MS的病程，主要在复发阶段发挥抗炎活性1,2。随着DMT药物的开发和对疾病认识的深入，MS的预后和病程得到了显著改善4，治疗需求也在不断发展，既往单一维度的治疗需求通常仅反映MS某一方面的特征，为了实现对疾病更全面有效的控制，MS的治疗需求逐步从单一向多维演变。
单一治疗需求不断发展
满足既往单一维度的治疗需求已无法实现对疾病有效的控制。复发次数和年复发率是最早提出的对MS疾病活动的描述，但相关研究显示，复发仅与短期残疾增加有关，与确认的残疾进展无关5,6；扩展的残疾状态量表（EDSS）是评估MS患者残疾进展最广泛使用的工具，但具有一些局限性，其对残疾状态的评估主要由行走障碍驱动，容易忽视认知功能和上肢功能变化5；此外，尽管MRI测量被认为是比临床测量更敏感的MS疾病活动指标，但MS患者的病灶负荷与身体残疾之间的相关性仍然较弱5。因此，临床中需要能更准确预测疾病进展的新的评估指标。
脑萎缩是神经变性肉眼可见的关联，是包括不可逆脱髓鞘、轴突和/或神经元损失以及星形胶质细胞瘢痕形成等在内的各种破坏性病理过程的结果5。在疾病早期，MS患者的脑萎缩速率就快于健康人群7，且与认知功能障碍和残疾进展相关，全脑萎缩已被建议作为MS临床试验的次要终点甚至主要终点，以评估药物对疾病相关的神经退行性改变的作用8。
认知功能障碍是MS患者的核心症状之一，在疾病早期即可出现，大约40%一70%的MS患者会出现认知功能障碍，可能显著影响他们的生活质量和就业情况9,10，及早识别认知变化，采取有针对性的治疗策略保护认知功能是MS临床管理的关键目标之一。神经丝轻链（NfL）是神经元和轴突细胞骨架的结构成分，在MS和其他神经退行性疾病的神经元损伤和退行性变后释放到脑脊液（CSF）和血液中，NfL水平与MS患者的残疾进展、脑萎缩和认知功能障碍等相关11-13，降低NfL水平亦是非常关键的治疗目标。
从单一到多维，NEDA治疗目标的提出
随着MS治疗需求的演变，为了实现对疾病更全面有效的控制，无疾病活动证据（NEDA）作为MS新兴的治疗目标逐渐发展起来。NEDA指标包括了MS多个维度的信息，能够捕捉并结合对MS疾病活动的不同评估，比单一参数更容易描述治疗结果，对患者未来无残疾进展具有高预测价值5。
2009年那他珠单抗AFFIRM研究的事后分析提出无疾病活动的概念，随后无疾病活动这一术语逐渐演变为现在我们所熟知的NEDA-3（即无复发、无确认的残疾进展、无MRI活动病灶）14。2016年一项旨在评估NEDA-3持续性及其对长期残疾预测能力的前瞻性研究显示，NEDA-3状态比其单个组成部分（复发、残疾进展或MRI活动）可以更好地早期预测（例如2年后）长期稳定性（即7年后EDSS评分变化≤0.5），达到78.3%的阳性预测值15。
NEDA-3更加关注疾病的炎症成分且不够敏感，无法捕捉导致残疾的炎症和神经变性的细微变化，已不能很好地满足MS的治疗需求，脑容量丢失是MS不可忽视的重要特征，与长期残疾进展和认知功能下降相关并可预测其发展，为了解决NEDA-3面临的问题，2016年有研究提出在NEDA-3原有基础上增加脑容量丢失＜0.4%/年的目标形成NEDA-414,16。研究显示，与NEDA-3相比，NEDA-4能更准确地预测MS患者长期疾病进展，第1年未实现NEDA-3的患者与实现NEDA-3的患者相比，在6年内进展至EDSS≥6的风险比为1.60（P=0.0126），而第1年未实现NEDA-4的患者与实现NEDA-4的患者相比，在6年内进展至EDSS≥6的风险比为2.85（P＜0.001）17。
未来更高NEDA目标的发展
NEDA-5：NfL一种非常有前途的生物标志物，能够有效预测MS患者的脑萎缩、临床残疾和认知功能障碍：2022年ACTRIMS会议上发表的一项随访10年的多中心研究显示，在活动性炎症期间，更高的血清NfL（sNfL）水平预示着MS患者10年后更多的灰质萎缩和临床残疾12。2019年一项研究MS患者CSF NfL与认知功能障碍关系的回顾性研究显示，CSF NfL在患有总体认知功能障碍、信息处理速度受损和语言流畅性受损的MS患者中显著升高13。因此，多项研究支持将NfL纳入NEDA定义中形成NEDA-5，如图1所示18-21。
可能的NEDA-6：疾病早期认知功能受损是MS患者预后不良的预测因素之一22，2010年的一项纵向前瞻性研究显示，认知功能障碍可预测MS患者数年后的残疾结局23。脑萎缩与认知功能障碍显著相关，功能性磁共振成像结果显示，与认知功能障碍最密切相关的是区域灰质萎缩、神经网络中断和较差的储备代偿机制24，其中灰质萎缩是认知功能障碍的关键决定因素25。有研究支持将认知功能障碍纳入NEDA治疗目标，如图1所示21,26。
图1. NEDA治疗目标的不断演进
目前，我国现有部分DMT药物在减少脑容量丢失方面证据不完善，临床试验中缺乏NEDA-4相关数据；此外，部分DMT药物由于在延缓脑萎缩方面疗效不佳，实现NEDA-4的患者比例较低，我国仍亟需能有效实现NEDA-4治疗目标的高效DMT药物14,27。
专家简介
邱伟教授
专家点评
参考文献：
1.Hauser SL, Cree BAC. Treatment of Multiple Sclerosis: A Review. Am J Med.2020;133(12):1380-1390.e2.
2.中国免疫学会神经免疫分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版). 中国神经免疫学和神经病学杂志,2018,25(6):387-394.
3.Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med.2018;378(2):169-180.
4.Wiendl H, Gold R, Berger T, et al. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group(MSTCG): position statement on disease-modifying therapies for multiplesclerosis (white paper). Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211039648.
5.Hegen H, Bsteh G, Berger T. 'No evidence of disease activity' - is it anappropriate surrogate in multiple sclerosis?. Eur J Neurol.2018;25(9):1107-e101.
6.University of California, San Francisco MS-EPIC Team, Cree BAC, Hollenbach JA,et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiplesclerosis. Ann Neurol. 2019;85(5):653-666.
7.Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters inmultiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9 Suppl 1:S5-S48.
8.Sastre-Garriga J, Pareto D, Battaglini M, et al. MAGNIMS consensusrecommendations on the use of brain and spinal cord atrophy measures inclinical practice. Nat Rev Neurol. 2020;16(3):171-182.
9.DeLuca J, Schippling S, Montalban X, et al. Effect of Ozanimod on Symbol DigitModalities Test Performance in Relapsing MS. Mult Scler Relat Disord.2021;48:102673.
10.Manca R, Sharrack B, Paling D, Wilkinson ID, Venneri A. Brain connectivity andcognitive processing speed in multiple sclerosis: A systematic review. J NeurolSci. 2018;388:115-127.
11.Harris S, Comi G, Cree BAC, et al. Plasma neurofilament light chainconcentrations as a biomarker of clinical and radiologic outcomes in relapsingmultiple sclerosis: Post hoc analysis of Phase 3 ozanimod trials. Eur J Neurol.2021;28(11):3722-3730.
12.CE3.4 Serum Neurofilament as a Predictor of 10-Year Gray Matter Atrophy andClinical Disability in Multiple Sclerosis - A Longitudinal Study. ACTRIMS 2022.
13.Gaetani L, Salvadori N, Lisetti V, et al. Cerebrospinal fluid neurofilamentlight chain tracks cognitive impairment in multiple sclerosis. J Neurol.2019;266(9):2157-2163.
14.Smith AL, Cohen JA, Hua LH. Therapeutic Targets for Multiple Sclerosis: CurrentTreatment Goals and Future Directions. Neurotherapeutics. 2017;14(4):952-960.
15.Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of noevidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosiscohort. JAMA Neurol. 2015;72(2):152-158.
16.Kappos L, De Stefano N, Freedman MS, et al. Inclusion of brain volume loss in arevised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) inrelapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(10):1297-1305.
17.Kappos L, et al. Abstract 116. Presented at: The European Committee forTreatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Congress; Oct. 7-10,2015; Barcelona.
18.Lu G, Beadnall HN, Barton J, Hardy TA, Wang C, Barnett MH. The evolution of\"No Evidence of Disease Activity\" in multiple sclerosis. Mult SclerRelat Disord. 2018;20:231-238.
19.Bonnan M, Marasescu R, Demasles S, Krim E, Barroso B. No evidence of diseaseactivity (NEDA) in MS should include CSF biology - Towards a 'Disease-FreeStatus Score'. Mult Scler Relat Disord. 2017;11:51-55.
20.Giovannoni G, Bermel R, Phillips T, Rudick R. A brief history of NEDA. MultScler Relat Disord. 2018;20:228-230.
21.https://www.msresearchupdate.com/post/is-there-a-need-for-neda
22.Rotstein D, Montalban X. Reaching an evidence-based prognosis for personalizedtreatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2019;15(5):287-300.
23.Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment inmultiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler.2010;16(5):581-587.
24.Benedict RHB, Amato MP, DeLuca J, Geurts JJG. Cognitive impairment in multiplesclerosis: clinical management, MRI, and therapeutic avenues. Lancet Neurol.2020;19(10):860-871.
25.Petracca M, Pontillo G, Moccia M, et al. Neuroimaging Correlates of CognitiveDysfunction in Adults with Multiple Sclerosis. Brain Sci. 2021;11(3):346.
26.Guevara C, Villa E, Diaz V, et al. Inclusion of the Symbol Digit ModalitiesTest in a revised assessment of 'no evidence of disease activity-4 (NEDA-4)' inLatin-American patients with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord.2020;42:102076.
27.Health CAfDaTi. CADTH Common Drug Reviews. Clinical Review Report: Ofatumumab (Kesimpta): (Novartis PharmaceuticalsCanada Inc): Indication: Multiple sclerosis, relapsing-remitting. Ottawa (ON):Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health.
