紧张性偏头痛怎么治疗(紧张性偏头痛怎么治疗效果更佳)

导读

1.2019年10月，美国FDA正式批准了Lasmiditan 50 mg和100 mg片剂用于成人有或无先兆偏头痛急性止痛治疗。

2.目前公认曲坦类疗效最佳和起效最快的为舒马曲坦针剂（10 min起效，2 h头痛缓解率达到80%），预防复发可以选用起效慢且长效的制剂。

3.临床中为快速起效，可选用舒马普坦进行皮下注射治疗。

4.地坦类药物作用于三叉神经系统5-羟色胺1F受体，且不会引起血管收缩，从而避免了血管不良反应。

5.吉泮类药物可降低三叉神经血管系统活性，效果与曲坦类药物相似，但不引起血管收缩，没有曲坦类药物相关不良反应，主要被用于发作性偏头痛患者的治疗，适用于冠状动脉和周围血管病的患者。

在过去十年间，随着对偏头痛发病机制的新认识和基于机制疗法的研发成功，人们对偏头痛基础机制的了解有所增加，但关于机制和药物治疗仍有不明确之处。这些不明确之处包括偏头痛的确切起源、偏头痛阵发性和临床表现的基础机制、偏头痛特异性治疗药物的确切作用部位和作用模式。目前，仍须努力寻找新的药物靶点，并探索可预测对患者有效的生物学标志物。

早期偏头痛止痛治疗的特异性药物有曲坦类药物、麦角类药物和降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。

曲坦类药物的问世可以说是颠覆了偏头痛的急性期治疗，合理应用曲坦类药物能改善偏头痛头患者的生活质量。遗憾的是，国内曲坦类药物使用率低，国内上市药物种类少，剂型单一，其中有舒马曲坦（片剂和胶囊）、佐米曲普坦（片剂和鼻喷剂）及利扎曲普坦（片剂和胶囊）。目前公认曲坦类疗效最佳和起效最快的为舒马曲坦针剂（10 min起效，2 h头痛缓解率达到80%），但国内未上市。

表1 成人急性偏头痛发作处方药推荐

临床中为快速起效，可选用舒马普坦进行皮下注射治疗。预防复发可以选用起效慢且长效的制剂。一种曲坦类药物只有在使用2~3次无效后才可认定为无效。一种曲普坦类药物无效可选用另一种曲普坦。曲普坦类药物除了恶心、头晕等常见不良反应外，还存在以下几个缺点：①仅对30%~50%的患者疗效较好（2 h应答）；②24 h的复发率可达40%；③缺血性心脏病、缺血性卒中、周围血管综合征及未控制的高血压患者禁用；④每月＜10个剂量的使用频率限制了高频发作性及慢性偏头痛患者的使用。

地坦类药物与曲坦类激动5-羟色胺1B/1D受体不同，其作用于三叉神经系统5-羟色胺1F受体且不会引起血管收缩，从而避免了血管不良反应。拉米地坦正在被开发为偏头痛急性治疗的药物，尤其针对具有心血管疾病的患者，或目前治疗反应较差的患者。拉米地坦具有较低的心血管系统不良反应率，但可能引起中枢不良反应，如头晕、嗜睡、疲劳和感觉异常。2019年10月，美国FDA正式批准了Lasmiditan 50 mg和100 mg片剂用于成人有或无先兆偏头痛急性止痛治疗。

吉泮类药物可降低三叉神经血管系统活性，效果与曲坦类药物相似，但不引起血管收缩，没有曲坦类药物相关不良反应，主要被用于发作性偏头痛患者的治疗，适用于冠状动脉和周围血管病的患者。与曲坦类药物相比其具有更高的应用价值，但要密切关注其肝毒性，既往研究已公布偏头痛急性治疗试验的多种吉泮类药物，如Olcegepant、Telcagepant、Bl44370、MK3207等均因肝毒性而停止研究。目前研究最多且效果最好的是Ubrogepant和Rimggepant，有望用于偏头痛的急性期治疗，尤其是不能服用曲坦类药物的患者。

Ubrogepant（MK-1602）最常见的不良反应主要为恶心和头晕，但小于2.5%，无与治疗相关的肝损害。75 mg Rimggepant可更快缓解头痛，最快可使头痛在15 min内缓解；药物相关的不良反应为恶心、头晕和尿路感染，无与治疗相关的肝损害。吉泮类药物与曲坦类药物相比，心血管疾病或病史不再是禁忌证。对冠心病患者进行临床试验显示出良好的耐受性。

2020年2月美国FDA批准CGRP受体抑制剂Nurtec ODT上市。这是第一款拥有快速口腔崩解片剂型的CGRP受体小分子拮抗剂。一片Nurtec ODT能够让患者在1 h内恢复正常功能，并且在很多患者中疗效持续长达48 h。Ⅲ期临床试验中，Rimegepant达到消除疼痛和最困扰患者症状的双重主要终点。86%的患者在接受治疗后24 h内不需要接受其他补救疗法。患者服药后2 h，无痛患者绝对差异值为7.6%，无最困扰症状患者绝对差异值为12.4%。

偏头痛早期止痛治疗的药物有小分子CGRP受体拮抗剂Gepant类药物和5-HT受体激动剂地坦类。美国FDA批准用于治疗急性偏头痛的口服吉泮类药物和地坦类药物有Ubrogepant、Rimegepant和Lasmiditan。目前，2类药物费用仍较高且应用不普遍，这些因素限制了其推广应用，临床中只能用于NSAID和曲普坦类药物治疗无效、有无法接受的不良反应或有曲普坦类药物禁忌证的患者。

5-HT受体激动剂药物——拉米地坦用药后可伴发驾驶能力下降和驾驶能力无法评估的情况。建议患者在服药后至少8 h内不要驾车，也不要操作机器，这就限制了拉米地坦的广泛应用。

图1 偏头痛早期止痛管理流程

偏头痛是一种反复发作的疾病，长期管理可能需要采取预防性治疗。临床上超说明书用药的情况比较普遍，原因是批准的预防性治疗药物有限。目前基于新机制的预防性治疗主要是CGRP相关抗体。

自从1962年FDA批准二甲麦角新碱以来，AHS声明指出，抗CGRP抗体是第一种基于机制和疾病的偏头痛预防治疗药物。抗CGRP单克隆抗体对发作性偏头痛和慢性偏头痛的预防治疗具有有效性、安全性和耐受性，且不需要剂量滴定。

CGRP和CGRP受体单克隆抗体的研制和引进是近几十年来偏头痛治疗的重要进展，它们已经获得FDA和欧洲药物管理局（EMA）的首次市场认可，被用于成人偏头痛的预防治疗。

欧洲头痛联盟发布使用CGRP及其受体的单克隆抗体预防偏头痛的指南，其适应证是至少两种药物治疗失败的发作性偏头痛和慢性偏头痛患者，或者因为共病、不良反应而不能使用其他预防治疗的患者。管理发作性偏头痛患者预防性治疗时，应在使用单克隆抗体之前，停止口服药物。如果既往有慢性偏头痛病史，建议作为添加治疗并重新评估停止口服药物的可能性。管理慢性偏头痛患者预防性治疗时，口服药物无效，建议添加治疗，并考虑以后停用口服药物。对于接受肉毒素A治疗慢性偏头痛患者，使用单克隆抗体之前停止肉毒素A。如果单克隆抗体治疗的慢性偏头痛患者可以从额外的预防中获益，建议添加口服预防药物。治疗疗程建议6~12个月。对于药物过度使用性头痛患者停止使用过量药物之前、之后均可以使用单克隆抗体。

使用CGRP及其受体的单克隆抗体预防偏头痛的禁忌症为妊娠或哺乳期女性、酗酒或药物滥用、心脑血管疾病和严重精神疾病。使用单克隆抗体的患者，不用常规检查中和抗体。

欧洲头痛联合会针对肉毒素治疗慢性偏头痛的应用日益增多，提出数项建议：①在开始使用肉毒素之前，患者应已尝试过2~3种其他偏头痛预防药物；②应参照PREEMPT注射方案使用，如每12周向31~39个位点注射155~195单位；③若患者在接受肉毒素治疗期间每月头痛天数减少少于30%，被定义为无效。针对无反应的患者建议为，治疗期间每月头痛天数减少不足30%为无反应。其他因素如头痛强度、失能程度、患者偏好也应考虑。如果患者2~3个疗程无反应，建议停止治疗。针对长期有效的患者（连续3个月每月头痛少于10 d）建议停止肉毒素治疗。其他因素如头痛强度、失能程度、患者偏好也应考虑。停药后4~5个月需要重新评估患者是否转为慢性偏头痛。

偏头痛基因型-表型相关分析存在多种混杂因素，截止目前，研究显示仅MTHFR基因多态性可影响偏头痛表型。MTHFR C677T多态性T等位基因携带与偏头痛先兆显著相关，同型半胱氨酸浓度增加，且疾病严重程度更重。初步研究数据显示补充维生素（叶酸、维生素B及B），降低同型半胱氨酸浓度可减少头痛发作频率及偏头痛患者致残程度。

小结

偏头痛早期特异性止痛药主要包括曲普坦类、地坦类和吉泮类药物；新型药物不良反应少于曲普坦类药物，但价格贵，影响普及。

偏头痛特异性预防药物主要是CGRP相关单克隆抗体类药物，有效、安全和耐受性好，不需要滴定。

目前缺乏特异性预防药物与经典药物的对比研究。

编辑 | 乔婷婷

审校 | 丁慧鑫