张建治疗法南京医院(南京鼓楼医院张宁)
HFpEF患者日常活动受限更严重，且诊断困难，缺乏有效治疗药物，EMPEROR-Preserved研究或打破治疗局限。
近几年来，我国心力衰竭（简称心衰）患病率呈持续升高趋势，预计已达890万。流行病学调查显示心衰具有患病率高、致死致残率高、再住院率高、医疗花费高等特点。而心衰中占比较高的射血分数保留型心衰（HFpEF），其诊断困难，且缺乏有效的治疗药物，面对棘手的HFpEF患者，临床治疗该如何应对？一年一度的长城心脏病学大会（简称“长城会”）于10月27日在北京正式召开，众多专家齐聚线上，共同探讨心血管领域进展。10月29日的心衰论坛中，在中国医学科学院阜外医院张健教授、南京医科大学第一附属医院黄峻教授的主持下，南方医科大学南方医院许顶立教授、中国医学科学院阜外医院张宇辉教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮教授、首都医科大学附属北京安贞医院杜昕教授汇聚一堂，畅谈心衰诊治相关的前沿资讯。
许顶立教授演讲中指出，最新《2021 欧洲心脏病学会（ESC）急/慢性心衰诊断和治疗指南》中基于左心射血分数（LVEF）将心衰主要分为射血分数降低型心衰（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低型心衰（HFmrEF，LVEF 41%~49%）和射血分数保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%）；此外，对于基线LVEF≤40%，第二次测量时LVEF与基线相比增加≥10且LVEF > 40%的心衰定义为射血分数改善型心衰（HFimpEF）。近30年间，HFpEF占心衰患者比例由41%增加到了56%（P< 0.001）。与LVEF降低或改善的患者相比，HFpEF患者的日常活动受限程度相似或更差，死亡率则与HFrEF相近。从病理生理学的角度来看，HFrEF患者通常存在左室收缩功能障碍，心肌收缩功能的减弱引起的心室泵血减少导致全身灌注不足。HFrEF患者心肌肌节串联性增生，心肌细胞增长，呈离心性肥大。其发病机制以神经内分泌机制为主。而HFpEF患者则多以左室充盈受损为特征，可能是僵硬的心肌不能正常舒张使得心室充盈减少，患者心肌肌节则并联性增生，心肌细胞增粗，呈向心性肥大。其发病机制较HFrEF患者更为复杂，涉及包括系统性炎症、心肌缺血、组织纤维化、能量异常、细胞信号异常、肌细胞肥大等多种病理生理机制，并继发多个器官功能障碍。
图1 HFpEF是涉及多种病理生理机制、多器官的临床综合征
由于HFpEF缺乏特异性指标，其诊断远较HFrEF困难。ESC提出结合患者症状±体征、满足LVEF≥50%、利钠肽水平升高以及是否存在结构相关性心脏病（左室肥厚和/或左房增大）或舒张功能障碍进行判断，然而其敏感性仅60%，特异性约75%。HFPEF评分和HFA-PEFF评分以及结合患者症状、体征、辅助检查的诊断标准可提高HFpEF诊断的准确性。在治疗方面，目前已有多项针对HFrEF治疗的药物在临床试验中达到其主要终点，然而对于HFpEF，此前尚未经临床研究证实有明确临床获益的药物。《2021 ESC急/慢性心衰诊断和治疗指南》也指出，目前针对HFpEF，仅限于其合并症的治疗，尚没有改善心衰结局的治疗选择。2021 ESC心衰指南发布当天，ESC大会上公布了一项重磅研究——EMPEROR-Preserved研究，在标准药物治疗基础上，加用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）——恩格列净可显著降低LVEF＞40%的心衰患者的心血管死亡/因心衰住院复合终点的风险。EMPEROR-Preserved：恩格列净组主要复合终点相对风险降低21%
张宇辉教授在大会上对EMPEROR-Preserved研究进行了解读。EMPEROR-Preserved研究是一项在5988名LVEF＞40%的心衰患者中进行的III期临床试验，患者年龄≥18岁、NYHA II-IV级，伴或不伴2型糖尿病（T2D），旨在探究恩格列净10 mg qd与安慰剂相比在HFpEF患者中的疗效和安全性。该研究主要终点为至首次发生经判定的心血管死亡或因心衰住院事件的时间。其结果显示，相比安慰剂，恩格列净可显著降低心血管死亡或因心衰住院事件主要复合终点相对风险21%（HR：0.79；95% CI，0.69-0.90；P<0.001）。该研究预先设定的亚组分析提示，恩格列净对主要终点的获益在不同性别、不同基线LVEF亚组中一致，且不受基线用药情况的影响。
在确证性次要终点中，恩格列净组首次和复发性因心衰住院相对风险降低27%（HR：0.73；95% CI，0.61-0.88；P<0.001）。
图3 在确证性次要终点中，恩格列净组首次和复发性因心衰住院事件相对风险降低27%
此外，该研究提示，恩格列净可通过显著延缓肾功能下降而保护肾脏。恩格列净组患者的估计肾小球滤过率（eGFR）下降率是安慰剂组患者的一半，eGFR斜率差异为1.36mL/min/1.73 m/年（95% CI，1.06-1.66；P<0.001）。
图4 恩格列净组患者的eGFR下降率是安慰剂组患者的一半
EMPEROR-Preserved是心衰治疗史上首个通过降低心血管死亡或因心衰住院风险，进而使HFpEF患者获益的临床研究，也是首个在所有预先设定的亚组分析中获益一致且具有临床意义的研究，证实了恩格列净可能成为首个且是目前唯一一个改善所有类型心衰患者（无论射血分数如何）心-肾结局的疗法，而这一结果或将改变临床实践。未来可期：EMPEROR-Preserved结果或将改变临床实践
在两位专家的精彩演讲过后，线上与会专家针对HFpEF的诊治以及EMPEROR-Preserved研究又进行了深入的讨论。专家们指出，HFpEF病因和发病机制多样化，且不同病因导致的心衰的治疗策略有所区别，因此结合患者病因进行诊断尤为重要。然而心衰病因多样，且目前检测手段复杂，药物治疗疗效不甚理想，如今的心衰治疗理念应该考虑探索“全LVEF类型心衰共同治疗的方法”，一方面使用袢利尿剂改善症状，另一方面使用SGLT-2i，目前进行的EMPEROR-Preserved及EMPEROR-Reduced研究提示，恩格列净可改善各类型LVEF患者的临床结局。讨论过程中有专家提出：由于使用恩格列净早期eGFR出现短暂下降，对于eGFR较低的患者临床使用恩格列净有哪些经验分享？专家指出，根据EMPEROR-Preserved研究结果，恩格列净治疗早期出现eGFR短期下降后逐渐恢复，长期来看恩格列净延缓了eGFR的下降，与既往研究结果一致。也正是基于已有的SGLT-2i对肾脏结局获益的证据，EMPEROR-Preserved研究中纳入患者的eGFR≥20mL/min/1.73 m，在所有的心衰研究中eGFR的标准是最低的。而临床上，SGLT-2i在肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物改善肾功能的基础上，可进一步实现肾脏的获益。专家提出，对于eGFR较低的心衰患者，可在SGLT-2i治疗初期监测肾功能，若eGFR降低不超过20%，治疗基本是安全的。基于EMPEROR-Preserved研究这一“划时代的”、“里程碑式的”结果，在场的专家相信恩格列净未来会出现在各大共识、指南的治疗推荐中，或将改变心衰治疗的临床实践，并期待后续能有更多研究深入探讨恩格列净治疗心衰的机制，进一步为广大患者带来福音。
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