直肠粘膜炎治疗(直肠粘膜炎治疗需要多长时间)

如何根据内镜缓解情况指导炎症性肠病的治疗(上)

文献来源: Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec 27. pii: S1542-3565(19)31500-9

核心观点：

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其共同的特征是肠黏膜炎症及伴随的相关症状群。

IBD的疾病可能是进展性的，会导致消化道损伤、住院、手术，以及发展为异型增生或结直肠癌。这些症状和并发症对患者的生活质量产生了巨大的负面影响。

对于疾病的严重程度、病变范围和并发症，CD和UC都是高度异质性的疾病，不同患者之间的差异巨大。

因此，IBD的治疗需要根据风险对患者进行分层，确定最合适的治疗目标，选择个体化的治疗方法，同时根据疗效反应和疾病监测结果，不断调整治疗方案。

尽管患者的主观症状感受，仍然是IBD疾病评估和治疗所不可或缺的。但随着我们对IBD疾病进程的了解不断加深，目前的共识是更需要解决客观存在的黏膜炎症。

大量的临床证据显示，达到内镜缓解的患者，会获得更好的长期结局。所以当前IBD的治疗更加重视内镜缓解。

所以，定期评估IBD患者的疾病活动非常重要。遵循“达标治疗(Treat-to-Target)”的原则，不断优化和调整治疗方案，直至达到内镜缓解的治疗目标。

但是，从“达标治疗”需要一个多层次的实施计划，其中要考虑可能影响治疗目标（即内镜缓解）的因素，这些因素可能来自医生的认识、患者的意愿、可行性等因素。

本文会重点介绍CD和UC当前的治疗目标，当前支持“达标治疗“的证据，以及在常规临床实践中实施这些策略时的实际考虑因素。

这些信息可以帮助IBD医生更好的治疗IBD，达到内镜缓解，改善IBD患者的疾病结局。同时可以保持治疗风险、或者获益和医疗花费之间的相对均衡。

一、当前治疗目标

基于两项系统综述的分析结果，结合《选择炎症性肠病治疗目标》（STRIDE）的共识声明，目前的研究证据推荐的CD和UC治疗目标如下：

1. 克罗恩病治疗目标：

缓解症状：腹痛和腹泻/排便习惯改变

回肠结肠镜检查中溃疡消失。无法接受回肠结肠镜检查的患者，影像学检查评估无活动性炎症

2. 溃疡性结肠炎治疗目标

缓解症状：直肠出血和腹泻/排便习惯改变

Mayo内镜子评分为0-1分（无自发性出血、溃疡、黏膜糜烂/易碎性

重要的是要注意，上述治疗目标的建议，是由截至目前的重要研究证据作为支持和依据。一些正在进行中标志性研究，在未来可能会改变上述STRIDE“达标治疗“的建议。

二、根据患者的主观症状感受进行治疗

1. 克罗恩病

STRIDE“达标治疗”共识，并没有把患者自我报告（PRO）和疾病症状（CDAI）作为CD唯一的治疗目标。

之前的研究显示，相当一部分患者达到临床缓解（CDAI<150）但仍然有持续的内镜下炎症，而观察到内镜缓解的患者中，也有相当多患者依然有临床症状。

患者主观症状和客观内镜活动之间的这种“脱节”表明，单独使用当前的症状评分和患者主观报告，并不足以准确评估CD的黏膜炎症和内镜缓解状态。

更重要的是，实现内镜缓解是CD“达标治疗”原则中非常重要的治疗目标。内镜缓解与未来疾病结局的改变存在相关性，具有确切的长期获益。

相反，目前没有高质量的证据表明，仅仅将临床症状作为CD治疗目标，可以降低疾病相关并发症的风险。

之前一项名为REACT的临床试验，评估使用HBI症状指数（评估CD症状程度）作为治疗目标，是否可以降低患者24个月时的不良结局风险（手术、住院、疾病相关并发症）。

结果显示，在CD疾病过程中的任何时间点实施”达标治疗”策略，都可以帮助降低长期疾病相关并发症的风险。

治疗目标本身可能不是改善CD治疗结果的主要驱动因素，而是重复评估疾病活动并调整治疗方案，是降低疾病相关并发症风险的基石。

基于症状（HBI）作为治疗目标调整治疗方案，并没能改善12个月时临床缓解和CD并发症的情况。

临床症状/疾病活动指数(CDAI)另一个令人困惑的地方，是在CD术后的情境中。CD术后的患者黏膜炎症会先于症状出现，等症状出现的时候可能已经发生了本可以避免的疾病进展。

目前尚不清楚为什么CD患者的症状和内镜下疾病表现之间存在的差异，其中的原因可能来自先前的并发症、透壁性疾病损伤、病变部位。

一致性或频率，或者先前疾病活动指数未遵循患者报告的结局发展的标准化方法的事实。

2. 溃疡性结肠炎

Mayo评分中的直肠出血亚组评分（RBS）和排便频率亚组评分（SFS），是UC患者最常报告的疾病结果（PROs）。解决直肠出血和排便正常，也是UC的治疗目标之一。

与CD相比，UC患者的症状与内镜下疾病表现相关性更好。

迄今为止，尚无对照试验的直接证据表明，UC的症状缓解不如内镜缓解或其他治疗目标。

因此，基于症状和内镜缓解之间相关性的间接证据，可以思考如何通过症状和其它生物标志物，代替内镜缓解反映患者结局。

之前的两项系统综述指出，当以Mayo内镜子评分0或1分作为内镜缓解的标准时，直肠出血和排便正常与内镜缓解的存在密切的相关性。

这其中，无直肠出血（RBS=0）可以更可靠地反映UC患者的内镜缓解。

基于UC关键临床试验数据的汇总分析发现，RBS=2-3分，可以可靠地反映持续中度-重度内镜下疾病活动（Mayo评分2-3）。而大多数RBS=1分的患者，可以观察到中等程度的内镜下疾病活动，仅有1/4处于内镜缓解。

这表明当UC患者直肠出血评分(RBS)=2-3时，可以放心地立即进行治疗方案的调整。

而在RBS=1分的患者中，考虑到这些患者中的大多数可能具有中等程度的内镜下疾病活动，基于低风险适当进行治疗调整可能是安全的。

但对于RBS=1分的患者，针对中度风险更加激进治疗调整（例如使用免疫抑制剂或生物制剂），需要使用生物标志物或内镜检查进行进一步确认。

UC患者的腹泻次数评分(SFS)，也可以提供更多参考信息。

在达到RBS=0分和SFS=0-1分的患者中，观察到较高的内镜缓解率。而RBS=0分但SFS=2-3分的患者中，超过50％存在中等程度的内镜下疾病活动。

因此，强烈建议对直肠出血正常（RBS=0分）和但腹泻次数异常（SFS=2-3分）的患者，进行黏膜炎症的二次评估。

三、根据生物标志物调整治疗：粪便钙卫蛋白和C-反应蛋白

生物标志物是描述炎症的客观且可量化的特征，尽管它们与患者的临床症状和体征并不高度相关。

一个具有临床意义的生物标志物，应该是可靠和准确的，可以反映治疗的有效性。

IBD患者中最常用的生物标志物是粪钙卫蛋白（FC）和C反应蛋白（CRP），其诊断能力已通过一些研究和荟萃分析进行了总结。

接下来会重点介绍支持根据生物标记物调整IBD治疗的证据，以及在实际使用FC和CRP监测疾病活动时的实际考虑。

1. 克罗恩病

在STRIDE“IBD达标治疗”共识会议召开时，还缺乏高质量的证据支持将生物标记物（FC或CRP）作为治疗目标，或将其用于指导治疗调整。

因此目前的IBD治疗目标，只是建议将这些生物标志物仅视为辅助的疾病监测工具。但在进行任何药物治疗的优化之前，仍需要内镜或影像学检查作为依据。

CALM研究是一项纳入244例CD患者的临床试验，该试验将未接受免疫调节剂和生物制剂的早期CD患者（平均病史＜1年）随机分配接受严格监控方案和标准治疗方案。

在严格监控方案组中，对于FC≥250 ug/g，CRP≥5 mg/L，CDAI≥150或需要激素(强的松)治疗的患者，每3个月进行一次治疗调整。而标准治疗方案组的患者，CDAI降低≤100点或CDAI绝对值＞200，进行治疗调整。

结果显示，在治疗第48周，接受严格监控方案的患者，内镜缓解（CDEIS<4且没有深溃疡）的比例(46％)显著高于标准治疗方案(30％，p=0.010），而不良事件无显著差异。

此外，严格监控治疗方案可减少与CD相关的住院，并且在考虑对工作效率的影响时具有成本效益。

CALM研究的事后分析显示，大多数治疗调整主要是由粪钙卫蛋白(FC)值升高导致的，这表明FC是IBD临床中实用的生物标志物。同时使用FC和CRP作为标志物时，获益可能进一步更高。

一项135例术后CD患者的研究显示， FC水平>100 ug/g，预测CD内镜下复发的敏感性为89％，特异性为58％，阴性预测值为91％。

这表明粪钙卫蛋白可用于监测CD肠切除手术后的复发。

2. 溃疡性结肠炎

对于UC患者，STRIDE”达标治疗”共识建议将生物标志物视为辅助疾病监测手段，而且已有证据支持FC和CRP可用于预测疗效、疾病复发和治疗结局，并且已证明FC与内镜疾病活动的相关性良好。

尽管没有进行类似于CALM研究一样的高质量临床试验，证明将生物标记物整合到UC疾病监测可以优化内镜缓解实现更高价值，但仍可以考虑将FC纳入UC常规疾病实践监测流程。

Osterman等人发起的一项研究，纳入119位使用美莎拉嗪处于临床缓解但FC>50 ug/g的UC患者。

结果显示，增加美莎拉嗪的剂量可实现更高的FC正常化比例率，并且FC的值可预测临床复发。

通过评估不同症状UC患者的FC水平和内镜缓解情况，可以评估FC对UC疾病监测的价值，进一步增加了FC的临床价值。

研究显示，在达到临床缓解（RBS=0且SFS≤1）的UC患者中，FC≤50 ug/g可以准确反映UC患者的内镜炎症消失，减少内镜检查的必要性。

在RBS=2/3分且SFS=2/3的UC患者中，FC≥250 ug/g具有临床实用性，可用于反映内镜下炎症病变的存在，无需等待内镜确认即可进行治疗调整。

但是，对于没有直肠出血（RBS=0）但排便次数持续增多（SFS=2/3）的患者，粪钙卫蛋白(FC)对于内镜下病变的预测存在不确定性。

四、临床实践中使用生物标志物的实际考虑

如果以IBD“达标治疗”的原则制订治疗目标，使用生物标志物监测黏膜炎症，在具体的实践中需要考虑以下几个因素。

理想情况下，粪钙卫蛋白(FC)检测应该统一收集当天早上的粪便样品，以保证最大的一致性，而且样品在检测前应在室温下保存不超过3天，更理想的是冷藏保存24小时内检测完成。

不论哪种检测方法，在CD和UC确定存在黏膜炎症的情况下，FC正常值的上限似乎为250 ug/g，下限在50-100 ug/g。

因此，需要根据所使用的粪钙卫蛋白检测技术，根据介于50-250 ug/g之间的FC阈值，判断黏膜炎症并指导治疗调整。

特别是考虑在CD患者中使用FC作为炎症标志物时时，需要考虑CD疾病表型，特别关注病变部位（小肠与结肠）和手术情况，以监测复发风险或评估治疗应答。

尤其是回肠CD患者，即使有较大或非常大的溃疡，其FC值也可能不会发生实质性升高。而且FC值与回肠炎症的相关性并不是很高。

因此，回肠型CD患者即使FC值<250 ug/g，也需要进行内镜或影像学检查以确认疾病活动。

对于手术后的CD患者，FC＜50 ug/g对于预测18个月内复发具有一定的准确性，但对于判断是否需要调整治疗来说可靠性较低。

术后CD患者，将FC阈值设置为100 ug/g似乎更可靠，灵敏度接近90％。研究表明FC＜100 ug/g在排除黏膜炎症方面的表现与50 ug/g一致，并且当250 ug/g＞FC> 100 ug/g时可以基于低风险考虑适当的治疗调整。

对于FC值是否正常不明确（介于50-250 ug/g之间）的患者，另一个考虑因素是进行重复FC检测，有证据表明连续检测有助于更好的识别有复发危险的患者。

这可能要考虑FC监测期间可以允许多大的治疗失败风险，并且可能更适合之前未使用或首次使用生物制剂的患者。

而对于难治性或先前生物制剂失效的患者，药物失效所带来的风险更大。因此，有必要进一步确认黏膜炎症状态并优化治疗，以达到完全内镜缓解。

在UC患者中，使用FC作为生物标志物似乎更加简单，可以在所有情况下可靠地使用250 ug/g作为治疗调整的阈值。

只有一种情况例外，那就是无直肠出血(RBS=0分)但存在腹泻(SFS=2/3)分的患者。以FC≥250 ug/g判断黏膜炎症，存在6％的错误率。

但6%的准确性误差是相对可以接受的，因此考虑低风险的治疗调整可能是合理的，但如果进行相对激进的中等风险治疗调整，必须经内镜确认黏膜病变，尤其是计划使用生物制剂时。

五、根据影像学检查结果调整治疗

CD病变可延伸至更深的肠壁层，所以肠镜检查并不能完全评估CD病变。

因此，影像学检查已经成为了监测CD疾病状况的常规手段，对识别相关并发症（狭窄，瘘管，脓肿）具有很大价值，并帮助评估并发症的性质，判断药物或内镜操作是否可以纠正。

无论是超声、计算机断层扫描（CT）还是磁共振成像（MRI），已证明在评估CD透壁性并发症（狭窄、瘘管和脓肿）和肠腔疾病活动方面具有很高的一致性。

在不考虑电离辐射伤害的前提下，磁共振小肠成像（MRE）和计算机断层摄影小肠成像（CTE）对CD病变的评估能力相当。

但对于CD肛周疾病的评估，盆腔MRI是首选的影像学检查方式。

之前一项纳入100例回结肠CD患者的队列研究结果，最好地证明了根据结肠镜检查结果指导治疗调整所带来的巨大优势。

这项研究发现，在结肠镜检查的基础上增加MRI检查，对CD疾病活动、狭窄、瘘管和腹腔脓肿的检出率均显著提高。

在高达1/3的CD患者中，结肠镜检查不足以发现或排除瘘管或脓肿，而MRI可以更好评估这类并发症，还可以更准确的评估狭窄的性质。

最近的证据表明，影像学检查可以评估狭窄的具体特征，例如狭窄前扩张，狭窄长度。这些信息更能预测对内镜扩张的效果，这一点非常重要。

此外，结肠镜检查的基础上加入MRI可获得更多的诊断信息，使更多患者的治疗方案发生了改变。如果在肠镜基础上增加CTE检查，也有类似的效果。

因此，在临床实践中可以考虑首先使用影像学检查来确定是否需要调整治疗方案，但最终仍需要内镜确认是否达到缓解。

磁共振疾病活动指数（MaRIA评分）主要评估：肠壁增厚、水肿、溃疡和增强。MaRIA与CD内镜下疾病严重程度指数具有高度相关性，并已经过独立验证。

之前一项多中心研究显示，MaRIA评分的特异性和阴性预测值较低，这表明MRE可准确识别黏膜存在炎症，但存在假阴性结果风险，因此对于阴性检查结果仍需进一步确认。

最近两项使用胶囊内镜和小肠镜检查的研究也证实了这一点。

第一项研究纳入50例影像学检查结果阴性的CD患者，再经过胶囊内镜检查评估黏膜病变，结果超过1/4的患者由于胶囊内镜的结果改变了治疗方案。

第二项研究纳入100例CD患者，当使用气囊辅助小肠镜作为诊断金标准时，MRE对狭窄病变的敏感度仅为58％。

目前已证明CT和MRI的诊断准确性相似，但肠道超声和MRI评估疾病活动性的结果尚不确定。

欧洲ECCO指南认为，MRI和超声检查在评估回肠/结肠CD疾病活动方面具有相似的表现。如何选择应考虑可行性和操作技能。

对于UC，病变主要发生在黏膜，并不像CD一样存在明显的透壁炎症和肠道损伤。

超声检查和MRI都可以准确检测出轻度-中度的疾病活动。但主要还是在无法接受结肠镜检查的患者中进行影像学评估。

所有影像学检查手段都会受到定义和评估时间不确定的限制，因此目前主要在特定人群中作为辅助疾病监测工具，例如回肠/结肠镜检查无法达到的孤立小肠CD。

IBD“达标治疗”STRIDE共识强调，评估IBD治疗是否到位主要根据内镜检查结果，支持内镜下溃疡愈合作为CD的主要治疗目标，Mayo评分=0或1分作为UC的主要治疗目标。

现有的研究证据也支持这一概念，即通过评估内镜下炎症疾病活动进行治疗调整，最终更有可能达到CD和UC的内镜缓解。

内镜缓解率的上升率可能会降低相关并发症的风险，但需要强调的是，目前尚无前瞻性临床试验证实CD或UC以内镜缓解为治疗目标可获得更好的治疗结局。

对于CD患者，尚不清楚残余的黏膜病变在多大程度会产生影响，例如CD相关的并发症、住院和手术。

考虑到医疗成本和实践环境中的可行性，内镜检查依然被认为是“达标治疗”原则下IBD治疗目标的金标准，高于患者主观症状、生物标志物和影像学评估价值。

此外，CALM研究也强调了以内镜检查作为治疗目标，监测疾病活动的附加价值。尽管已经基于症状和生物标志物来调整治疗，但治疗第48周时仍有50％CD患者存在内镜下炎症活动。

在UC患者中，由于症状、生物标志物与内镜下疾病活动之间的相关性更强，所以需要进一步研究，分析内镜评估的时间点。

在UC治疗中需要设定特定的治疗目标，正如CD中的研究所观察到的情况一样。

六、未来的方向和考虑

多项研究表明，与内镜缓解相比，实现UC患者组织学缓解可进一步降低使用激素、住院和结直肠癌的风险，具有很强的相关性。

这表明组织学缓解的概念可能是一个UC独特的治疗目标。

一项纳入15项队列研究的荟萃分析显示，在达到组织学缓解的情况下，疾病活动/恶化的相对风险仅为0.48。而且组织学缓解在预测复发方面的表现优于内镜缓解。

这些结果，促使我们来思考“组织学愈合”是否可以带来额外的获益，但目前尚缺乏直接证据，显示UC组织学缓解的治疗目标优于内镜缓解。

对于CD，由于病变部位的多样性和疾病的复杂性，组织学评估对疾病预后的影响尚不清楚。

然而，鉴于黏膜愈合的定义正在不断向组织学缓解方向发展，需要在这个领域进行进一步的探索。

七、总 结

目前的证据支持IBD“达标治疗”的原则，其中的核心概念是实现内镜缓解。

基于目前的临床证据，可以指导诊断和疾病监测，不仅可以优化治疗以最大程度实现内镜缓解，而且具有很强的可操作性，在目前的条件下是可实现的。

建议“达标治疗”的概念不断发展，很多CD和UC的临床试验也正在进行，未来有希望进一步完善疾病管理模式，更好的根据内镜缓解来指导IBD的治疗。