神经疼的治疗(神经疼的治疗方法)
偏头痛是一种常见的原发性头痛疾病，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，常伴有各种自主神经症状，高频发作及慢性偏头痛严重影响患者的生活质量，给日常生活和工作学习带来极大的负面影响，并给社会和家庭造成严重的经济负担。全球疾病负担数据显示，偏头痛在15-49岁人群失能疾病病因中排列第3位。偏头痛每年影响大约15.9的美国人，而欧洲对17万名成年人的调查结果显示偏头痛的患病率为14.7%（男性为8%，女性为17.6%），中国人群偏头痛患病率为9.3%。
目前，偏头痛的发病机制不是完全明了，治疗上也存在诸多局限，如偏头痛发作期治疗主打药物曲普坦存在着以下不容忽视的缺点：仅有不到50%的患者有较好疗效；24h复发率高达40%；因5-羟色胺（5-HT）1B受体刺激后引起血管收缩使得心血管疾病患者成为禁忌。而慢性偏头痛的主要预防药物包括β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗癫药物以及抗抑郁药等。这些药物最初并不是针对偏头痛本身的致病机制而设计，加上不良反应明显，治疗效果有限，常不能被患者广泛接受。近年来被批准用于慢性偏头痛治疗的A型肉毒毒素由于操作较为繁琐，需要在头面部7块肌肉选择31个注射位点，且疗效有限，也未能给患者带来更多福音。
值得关注的是，有研究发现了降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）参与偏头痛的病理生理过程，并且以CGRP为靶点研发出偏头痛治疗药物，是近几十年来偏头痛治疗领域最重要的突破。此外，较少引起血管收缩不良反应的5-HT1F受体激动剂在临床试验中也显示出良好的应用前景。与此同时，非侵入性神经调控治疗在国外也被批准用于偏头痛的预防以及发作期的治疗，目前已有多款简便易携带的仪器装置上市。文中就偏头痛治疗领域最有前景的药物治疗及非药物治疗的研究进展作综述。
01
药物治疗
1.1 针对CGRP的靶向治疗
1.1.1 CGRP在偏头痛中的作用
见图1。Amara等（1982）发现了CGRP，它是由降钙素基因产生的37个氨基酸残基组成的神经肽，主要在三叉神经节及背根神经节神经元表达，影响感觉神经的传导及血管活性。功能性CGRP受体的结构主要包括：降钙素受体样受体（calcitonin receptor-like receptor，CLR）、活性修饰蛋白受体（receptor activity-modifying protein，RAMP）及结构蛋白受体（receptor component protein，RCP）。CGRP受体复合物是一种G蛋白偶联受体，通过激活蛋白激酶A系统，参与疼痛信息的病理调制过程。CGRP与偏头痛病因相关的作用机制主要包括以下几点：①松弛血管平滑肌（引起血管扩张）；②激活肥大细胞脱颗粒，促进炎症因子和炎症介质的释放；③活化卫星胶质细胞；④敏化伤害感受器对机械刺激的反应；⑤调节三叉神经节内神经元活动；⑥参与畏光。除三叉神经脊束核及三叉神经脊束通路以外，CGRP及其受体在中枢神经系统多部位存在，这些神经元通过本体感觉系统及伤害感受传导通路对刺激信号进行整合，并投射到上位中枢，包括躯体感觉皮质、岛叶、杏仁核以及下丘脑，等。通过这些联系网络，CGRP不仅参与伤害刺激的传递，并与疼痛相关的应激反应、自主神经反应、焦虑等情绪障碍的发生密切关联。
1.1.2 偏头痛患者的CGRP临床相关数据
多项临床研究证实了CGRP在偏头痛中的重要作用。有研究直接测定偏头痛发作后颈静脉中CGRP的浓度，有先兆偏头痛患者平均值为（92±11）pmol·L-1，无先兆偏头痛患者平均值为（86±4）pmol·L-1，两者间比较差异有统计学意义。慢性偏头痛患者发作间期肘静脉血中的CGRP浓度明显高于发作性偏头痛患者发作间期及健康对照组。此外，外源性CGRP也可诱导偏头痛患者头痛发作。Lassen等向无先兆偏头痛患者（各组9例）分别给予CGRP或安慰剂，CGRP组中有3例服用后6-12h出现偏头痛发作，而安慰剂组则无发作。Hansen等在14例有先兆偏头痛患者中观察到，8例服用后1-13h出现偏头痛样发作；11例对照组未出现发作。这些临床证据使得CGRP成为偏头痛治疗最热门的靶点。
1.1.3 CRRP靶向治疗
曲坦类药物虽然极大改善了偏头痛患者急性期发作的症状，但是存在部分无反应患者以及心血管疾病的禁忌。选择性CGRP受体拮抗剂是解决这个问题的理想药物。第一个开发出来的药物BIBN4096BS（olcegepant），是注射用CGRP受体拮抗剂，在0.5-5.0mg有效剂量内药效呈剂量依赖性。此后，口服拮抗剂也被逐渐研发出来，口服拮抗剂是小分子化合物，可透过血脑屏障。这一类药物被统称为“gepant”的药物，早期研发的此类药物多数因为出现严重的肝脏损伤而被迫中止。目前，无肝脏毒性作用和不良反应的新一代gepant相继登场，并显示出对偏头痛急性期治疗的有效性。与此同时，以CGRP和CGRP受体为靶点的单克隆抗体制剂也相继被研发出来。
目前有4种抗体制剂应用于临床（表1），Erenumab是作用于CGRP受体的单珠抗体，Galcanezumab、Fremanezumab和Eptinezumab为抗CGRP抗体，分别在2018年及2020年被美国FDA批准用于偏头痛的预防治疗。
除了显著的治疗效果以外，这类单克隆抗体在血脑屏障未受损的状态下，不能进入中枢神经系统，所以很少出现中枢神经系统不良反应。研究显示，使用单珠抗体的患者因药物不良反应而停止治疗的比率与传统药物相比明显降低（表2）。此外，由于半衰期长，每月给药1次或每3个月给药1次即可获得理想的疗效，加之这类药物使用后起效很快（1周内起效），大大提高了患者的依从性。与基线值比较，头痛天数下降75%以上的患者百分率分别为Galcanezumab 49%（安慰剂27%），Eptinezumab 33%（安慰剂9%），Fremanezumab 34%（安慰剂8%）。如果能找到反映人群反应差异的生物标记物，将能够进行更精准的个体化治疗。总之，CGRP及其受体抗体是半个世纪以来首个基于病理生理机制的偏头痛治疗药物，开启了偏头痛精准治疗的新时代。
1.2 偏头痛急性期的5-HT1F受体激动剂治疗
5-HT1F受体表达于中枢神经系统、甲状腺、扁桃体、肾脏以及生殖系统，尤其在中枢神经系统中广泛表达，包括与偏头痛病理生理学相关的主要区域，如大脑皮质、下丘脑、三叉神经节、蓝斑和上颈髓，也表达于外周三叉神经。5-HT1F受体激活后可抑制CGRP的释放，阻滞三叉神经尾核内神经元的信号传导，对急性偏头痛有抑制作用。虽然其也存在于血管如大脑中动脉以及冠状动脉，但是浓度较低，而且无血管收缩作用，不同于曲普坦类药物。这对合并心脑血管和周围血管疾病的偏头痛患者以及老年患者提供了新选择。
目前，有多种5-HT1F受体激动剂[被称为地坦（ditan）]在进行研究，其中lasmiditan备受瞩目，它是高选择性5-HT1F受体激动剂（亲和力高出5-HT1B或5-HT1D的450倍），由于化学结构是吡啶骨哌啶骨架，具有亲脂性，易于透过血脑屏障，可同时作用于外周及中枢受体，能快速起效。III期临床试验SAMURAI（2231例偏头痛患者）和SPARTAN（3005例偏头痛患者）研究纳入年龄≥18岁、头痛史≥1年、每个月头痛发作3-8次、中重度偏头痛发作4h内未缓解患者。患者随机接受口服lasmiditan 50mg（仅SPARTAN研究）、100mg、200mg组或安慰剂组。结果发现给药2h后，所有各剂量药物组患者的头痛症状消失率以及无恶心和无畏声症状率明显高于安慰剂组。服用lasmiditan患者最常见的不良反应包括头晕、疲劳、嗜睡、感觉异常等，不良反应发生率高于安慰剂组，但大多轻微，心血管事件发生率低，且随着服药次数的增多，不良事件发生率常会降低。在使用曲普坦的人群中，对曲普坦治疗有效、疗效不佳、甚至无效的偏头痛患者，服用该药均有缓解作用。Reyvow（lasmiditan）于2019年10月获得FDA批准用于急性偏头痛的治疗。
02
非药物神经调节治疗
Neuromodulation（神经修饰/神经调节）是通过对神经系统进行某种刺激来调节神经功能的一种方法。目前使用电刺激或磁刺激设备对周围神经、脊髓和颅内神经区域进行刺激，在偏头痛的治疗应用引起了业内研究者的关注。
2.1 脉冲经颅磁刺激（pulse transcranial magnetic stimulation，TMS）
TMS是非侵袭性的治疗手段，过去30年间广泛运用于抑郁、癫、运动疾患、神经康复各种领域。TMS的治疗原理是根据法拉第电磁感应原理，通过强电流在线圈产生磁场，磁场穿透颅骨进入大脑皮质，并在相应脑区引起微小感应电流。单脉冲刺激使神经元去极化，连续刺激可调节远隔部位皮质的可塑性。低频（<1Hz）刺激抑制皮质神经元的兴奋，高频（>1Hz）刺激促进皮质兴奋。2014年及2017年，单脉冲经颅磁刺激（single TMS，sTMS）被美国FDA分别批准用于偏头痛的急性治疗及预防治疗。sTMS治疗偏头痛的作用机制：包括阻止偏头痛先兆期的皮质扩散抑制（cortical spreading depression，CSD）的发生，而且抑制三叉神经血管系统的痛觉信号传导至丘脑神经元水平。枕型迷你sTMS体积小，操作简单，患者可随身携带，自行操作。英国的随机开放性试验及美国多中心、前瞻性、开放标签、观察性研究在sTMS对偏头痛急性发作和慢性预防治疗的有效性及良好耐受性提供了有力证据。
2.2 非侵入性迷走神经刺激（non-invasive vagus nerve stimulation，nVNS）
nVNS已用于难治性癫痫及抑郁症的辅助治疗，在治疗癫痫过程中发现其对偏头痛有缓解作用。原理是激活迷走神经中的特定纤维，刺激抑制性神经递质的释放，减少兴奋性神经递质谷氨酸的过度表达。目前，一种轻盈、便携、无创性nVNS装置gamma Core®已在欧美批准用于成人丛集性头痛及偏头痛的急性期治疗。操作时，患者只需把电极置于颈部适当位置，按下开关，该装置就会以一定的频率和振幅向迷走神经发送脉冲，刺激强度可自行调节，使用方便。意大利一项多中心、双盲、随机、对照的研究中，将248例有先兆或无先兆偏头痛急性发作的患者随机分为nVNS治疗组和假刺激组，结果显示前者在治疗后30min及60min时头痛缓解率明显高于后者。在59例慢性偏头痛患者的随机安慰剂对照试验（EVENT Study）中，患者进行了右颈部nVNS每日3次，每次2min 150次脉冲的治疗，2个月后进行评价，nVNS组头痛天数每月减少1.4d，安慰剂组为0.2d，差异有统计学意义。而且此后6个月内继续开放试验的结果显示，nVNS组头痛天数较基线时，每月平均减少7.9d。最新的Meta分析对6项试验共983例患者进行分析，证实了迷走神经刺激治疗偏头痛的有效性。
2.3 经皮眶上神经刺激（transcutaneous supraorbital nerve stimulation，tSNS）
tSNS治疗偏头痛的具体机制不清楚，推测可能为tSNS治疗仪脉冲刺激三叉神经，增加大脑边缘系统和特征矩阵中关键区域（如：眶额叶和前扣带回皮质）的活性，提高偏头痛发作的阈值。目前，美国FDA已批准tSNS治疗仪Cefaly®作为偏头痛预防治疗，这种“可穿戴设备”通过贴在偏头痛患者前额的电极，经皮刺激三叉神经第一支的末梢支眶上神经和滑车上神经，发放精确的微脉冲刺激治疗偏头痛。一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，67例发作性偏头痛患者接受3个月tSNS治疗（每天1次，每次20min），偏头痛发作天数从每月6.9d减少至4.8d，曲普坦使用量也明显减少；而对照组无明显变化。tSNS治疗组有效率（每月头痛天数减少≥50%）为38.2%，明显高于对照组（12.1%）。在欧洲一项患者满意度调查中，Cefaly®具有较高的满意度及耐受性，仅有轻微可逆的不良反应。在亚洲人群的研究中，日本100例偏头痛患者（18-75岁）在使用该仪器12周治疗后观察到，患者依从性为90%，偏头痛的发作次数及急性发作期药物摄入量均明显减少，被认为是一种安全且耐受性较高的偏头痛治疗手段。
03
结语
综上所述，虽然近年来偏头痛的临床研究有着迅猛的发展，偏头痛的发病机制仍未得到完全阐明，偏头痛的治疗也面临着诸多挑战。CGRP受体拮抗剂及CGRP靶向抗体药物是基于偏头痛病理机制而进行的治疗尝试，与5-HT1F受体激动剂一起，有望开启偏头痛治疗的新时代。目前药物治疗仍然是偏头痛治疗的主流手段，而非侵入性神经元修饰疗法拥有无创、便捷、安全的优点，在偏头痛辅助治疗中有着独特的优势，特别是对于药物不耐受、难治性头痛、药物过量性头痛或其他特殊人群不失为一种有效选择。